肌萎缩侧索硬化症(ALS)在2014年夏天因"冰桶挑战"而广受关注。数百万人参与了这项活动，将冰水浇在自己身上，以提高人们对这种毁灭性神经退行性疾病的认识并为研究筹集慈善捐款。这项挑战每年都会举行，但ALS至今仍无已知的治疗方法或治愈手段。
现在，亚利桑那大学的研究人员发现了一种有前景的实验性药物，可以保护神经细胞免受ALS损害。研究人员在小鼠以及人脑和脊髓中的人类神经细胞上进行研究，发现阻断ALS涉及的一种关键蛋白质的一小部分可以保护该疾病损害的神经细胞。他们的研究发表在《自然·衰老》杂志上。
亚利桑那大学R. Ken Coit药学院教授、该论文高级作者王兴龙表示："目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的ALS治疗方法只能提供适度的益处。迫切需要真正的突破。"王教授与Coit药学院助理研究教授高菊博士共同发表了这项研究。
核心是一种常见蛋白质
ALS难以治疗，因为它通常在大量神经细胞受损后才被诊断出来。王教授表示，第一个症状通常是一条腿或手臂无力，但当症状出现时，大部分损害已经造成。
对大多数患者而言，ALS的病因是个谜。不到十分之一的病例通过已知基因突变遗传。其余90%以上的病例为散发性，无家族史且无明确遗传原因。然而，几乎所有病例都有一个共同点：无论疾病是遗传的还是非遗传的，一种名为TDP-43的蛋白质在神经细胞内异常聚集。这种聚集现在通常用于在尸检时确认诊断。
TDP-43并非外来或缺陷蛋白质，而是几乎所有细胞正常制造并需要发挥功能的蛋白质。在ALS中，通常存在于脑神经细胞中的TDP-43会从细胞中逸出并形成有毒聚集体。一些理论指出了可能用于清除聚集体的药物靶点，但均未带来有效治疗方法。王教授的团队采取了不同的方法，直接研究蛋白质本身。
"我们提出了一个从未被测试过的简单问题：TDP-43是否有一个特定部分在造成伤害，而药物可以在不干扰其余部分的情况下关闭这一部分？"王教授说。
精准定位有害区域
研究团队发现，该蛋白质中有一个小区域在从小鼠到人类的各种物种中几乎完全相同，许多致病突变都聚集在此。当他们在小鼠中删除该区域时，由TDP-43引起的神经细胞死亡急剧下降。移除该区域也保留了蛋白质的正常功能。
王教授表示，这项工作花费了十年时间，大部分时间都用于确认删除该区域不会干扰健康功能或引起副作用。
经过严格测试，王教授的团队确定了一种实验性药物XL20，它可以附着在TDP-43蛋白质的目标区域上。最重要的是，该药物能够穿过血脑屏障——这一过滤器通常将大多数药物阻挡在大脑之外。
在小鼠身上，这种实验性药物将中位生存期延长了约一周，这对于小鼠短暂的寿命来说是一个有意义的改善。XL20还保护了神经细胞并减轻了肌肉无力。在实验室中，研究团队还在人脑和脊髓中的特化神经细胞（即运动神经元）上测试了XL20，它逆转了部分相同的损伤。
ALS之外的潜力
王教授表示，由于XL20直接靶向TDP-43且已在人类神经细胞中起效，它代表了未来临床开发的一个有前景的候选药物。此外，由于ALS通常在症状首次出现后数月到数年内发展，王教授表示，早期治疗可能提供更大的机会来减缓疾病进展。
王教授表示，这项研究的发现可能远远超出ALS。同样的TDP-43病理（异常）是常见年龄相关痴呆症LATE（边缘优势年龄相关TDP-43脑病）的核心，这种疾病影响约三分之一80岁以上的人。TDP-43病理也在超过一半的阿尔茨海默病患者中发现，与更快的认知能力下降相关。
"同样的TDP-43病理与几种其他神经退行性疾病有关，"王教授说。"如果未来研究表明这种方法在这些疾病中也有效，它最终可能使更大规模的患者群体受益。"
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