当父母或祖父母开始忘记名字、放错物品或重复讲述同一个故事时，大多数人预期的诊断是阿尔茨海默病。几十年来，阿尔茨海默病主导了公众对痴呆症的理解，几乎成了记忆丧失的代名词。
但这种假设正日益受到挑战。神经学家现在知道，相当一部分有阿尔茨海默病样症状的人实际上患有完全不同的疾病——这种疾病，大多数家庭，甚至许多医生，也只是最近才听说。
LATE全称是边缘系统主导的年龄相关TDP-43脑病，它似乎约占所有痴呆症病例的15–20%，并且可能影响高达三分之一的85岁以上人群。
LATE于2019年被正式定义，而用于在活着的患者中识别它的正式临床指南直到去年才发布。
“我们不知道它有多普遍，直到我们开始为人们进行生物标志物检测，”波士顿退伍军人事务医疗系统认知行为神经病学主任、波士顿大学神经学教授安德鲁·巴德森博士说。“突然间，我们清楚地发现，有很多我们认为患有阿尔茨海默病的人实际上并没有，尽管在临床上他们几乎无法区分。”
这种日益明确的区分正在改变痴呆症诊断的意义。如果年长亲属的记忆丧失是由LATE而非阿尔茨海默病引起的，那么衰退可能会更慢，且更集中于特定方面。
医生如何区分两者——以及这将如何改变治疗——现在是一个核心问题。
LATE的症状是什么？
LATE的标志是进行性记忆丧失，特别是难以记住近期事件——神经科学家称之为情景记忆。人们可能会难以回忆起对话、约会或前一天晚上看过的电视节目。
随着疾病进展，语言能力也可能受到影响。找词变得更困难，一些人开始完全失去熟悉词汇的含义。
巴德森回忆起一位患者，她再也记不起“猜词游戏”是什么意思，后来对南瓜是什么也感到困惑。“就好像他们在一个根本没有南瓜的文化中长大一样，”他说。
在更晚的阶段，微妙的行为变化可能会出现。“当它开始影响额叶下部时，可能会出现一些行为障碍，”巴德森解释说。“不是主要的，但人们可能会变得有点不受约束——说出或做出我们认为不合时宜的事情，比如评论某人的外表。”
与阿尔茨海默病的一个重要区别是发展速度。LATE通常发生在晚年——典型地是在70多岁、80多岁及以后的人群中——并且进展更慢。
许多人在其他思维能力受到明显影响之前，会经历数年相对孤立的记忆丧失。
“患有LATE的人通常会经历数年缓慢进展的记忆丧失，而没有其他显著症状，”宾夕法尼亚大学神经学教授大卫·沃尔克博士说。这种较慢的轨迹可以对家庭的生活质量和长期规划产生巨大影响。
另一个复杂因素是LATE经常与阿尔茨海默病本身重叠。沃尔克说，多达一半的LATE患者大脑中也显示出阿尔茨海默病的病理特征，当这两种情况共存时，衰退会更快、更严重。
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LATE、阿尔茨海默病和正常老化——有什么区别？
区分早期痴呆症和正常年龄相关的健忘是非常困难的。许多健康的老年人注意到，记名字变得更慢，他们需要提醒，或者多任务处理比以前更困难了。
关键区别在于记忆本身发生了什么。沃尔克解释说，在正常老化中，问题通常是检索——获取仍然正确存储的信息。通过提示或线索，人们通常能认出或回忆起他们忘记的东西。
相比之下，在LATE和阿尔茨海默病中，记忆痕迹本身可能已经丢失。
巴德森提供了一个有用的类比。把你的记忆想象成一个文件系统。额叶扮演着文员的角色，从外界收集信息并决定将其存放在哪里。海马体是存放这些记录的档案柜。
在正常老化中，文员变得效率低下。信息可能需要重复，检索需要更长时间，提示有助于唤起记忆。但是，如果信息一开始就进入了档案柜，它应该还在那里。
在阿尔茨海默病和LATE中，档案柜本身被损坏了。“你可以拥有世界上最好、最高效的文员，从外界拉取信息，”巴德森说，“但那些信息只是掉进了一个洞里，再也找不回来了。”
LATE与阿尔茨海默病的区别在于广度和速度。阿尔茨海默病通常更迅速地通过多个大脑网络扩散，影响规划、解决问题、空间意识和语言，同时伴有记忆问题。LATE则倾向于更长时间地更专注于记忆，并且整体进展更慢。
在病理学上，这两种疾病也由不同的蛋白质定义。阿尔茨海默病的标志是β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的积累。LATE则由TDP-43驱动。随着新药物针对特定的生物学通路，这一区别变得越来越重要。
什么导致了LATE？
其核心，LATE是一种蛋白质功能失常的疾病。在健康的大脑细胞中，蛋白质帮助神经元维持结构并执行重要功能。在LATE中，一种名为TDP-43的蛋白质开始在神经元内部聚集。这些积累物会损伤细胞，并最终导致它们死亡。
大约二十年前，这种蛋白质首次被与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和一种额颞叶痴呆症联系起来。直到后来，研究人员才意识到TDP-43在更年长的大脑中很常见，产生一种独特的记忆丧失模式，足以证明其自身诊断的合理性。
受影响最严重的区域与阿尔茨海默病中受损的区域高度重叠。
“LATE主要影响三个结构，”巴德森解释道。“第一个是海马体；第二个是颞叶的外层；然后是额叶的底部。”
这些区域中的每一个都在认知中扮演着不同的角色。海马体帮助我们形成新的记忆，比如回忆最近的对话或我们早餐吃了什么。颞叶的部分区域支持语言和意义——让我们能够识别单词和物体。额叶的底部有助于行为、冲动控制和部分工作记忆。
由于相同的记忆回路在阿尔茨海默病中也会受累，这两种情况在早期看起来可能非常相似。
医生能在患者生前诊断LATE吗？
直到最近，LATE只能在死后才能被确认，那时病理学家可以直接检查脑组织。这仍然是金标准。然而，临床医生越来越多地可以通过结合认知测试和生物标志物证据，在患者生前强烈怀疑LATE。
“如果生物标志物测试或阿尔茨海默病扫描结果为阴性，那么我就会说，‘好吧，这很可能是LATE，’”巴德森说。
换句话说，如果有人有类似阿尔茨海默病的记忆问题，但测试显示没有淀粉样蛋白或tau蛋白——阿尔茨海默病的标志性蛋白质——那么LATE就成了一个主要可能性。
对于患者和家庭来说，最紧迫的问题之一是，知道是LATE的诊断是否会改变治疗方案。
答案是微妙的。较新的疾病修饰性阿尔茨海默病药物专门设计用于靶向淀粉样蛋白生物学。这些药物预计不会对主要问题是LATE而非阿尔茨海默病的人有益。
然而，较老的阿尔茨海默病药物，它们能提高乙酰胆碱——一种参与记忆和注意力的神经递质——的水平，通常值得尝试。“有一些证据表明，这种神经递质在LATE中也减少了，”沃尔克说。
巴德森热切地安慰患者不要过早放弃治疗。“我百分之百确定，很多LATE患者都参与了那些最终导致这些药物获批的临床试验，”他说。
“我不希望患者或医生仅仅因为此人没有阿尔茨海默病就认为应该停止治疗。它几乎肯定也会使LATE患者受益。”
目前，还没有专门针对LATE中TDP-43的治疗方法，尽管一项临床试验正在进行中。沃尔克表示，来自ALS和额颞叶痴呆症研究的见解最终可能会转化过来。
你可能会认为区分不同类型的痴呆症意义不大，因为治疗手段有限，结果也相似。
然而，从实际角度来看，预后很重要。知道LATE通常进展更慢且更长时间地专注于记忆，可以帮助家庭规划护理，在可能的情况下保持独立性，并设定现实的期望。
从科学角度来看，准确的诊断至关重要。在临床试验中将不同的疾病混在一起，会使检测一种治疗方法是否真正有效变得更加困难。
还有一个公共卫生维度。随着人口老龄化，主要影响非常年长者的疾病将变得越来越普遍。
“LATE是一种非常普遍的疾病，并且它进展非常缓慢，以至于在它进展到超出正常老化的程度之前，它可能解释了年龄相关认知能力下降的某些方面，”沃尔克说。“鉴于它非常普遍，随着我们的社会继续延长寿命，它也具有重大的公共卫生利益。”
尽管LATE没有阿尔茨海默病那样引人注目的公众形象，但对许多家庭来说，它可能已经在塑造他们对衰老和记忆丧失的体验。
巴德森提供了一个坦诚的观点。“LATE进展缓慢，并且倾向于在晚年影响人们，”他说。“所以充满希望的信息是，许多人在死于其他原因之前不会有太多进展。我不知道这是否是一个令人欣慰的想法——但我认为这是现实的。”
LATE最终揭示的是，“痴呆症”这个标签下隐藏着多少细微差别。两个人可能通过非常不同的生物学途径出现相同的症状，具有不同的衰退速度、不同的风险，以及对治疗可能不同的反应。
对于患者和家庭来说，这种区别可能并不总是改变日常护理。但随着诊断工具的改进，它越来越影响着临床医生如何预测未来，研究人员如何设计试验，以及未来的疗法可能在哪里出现。
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