科学家寻求能够破坏Ras-PI3Kα相互作用的分子
作者：Bethany Halford
2025年11月12日 阅读需6分钟
一张蓝色蛋白质丝带结构标记为PI3Kα，上面结合了一个空间填充分子，该分子与标记为KRas的第二个蛋白质丝带分子相互作用（碰撞）。此模型显示了BBO-10203（空间填充分子）与KRas（一种Ras蛋白）共价结合到PI3Kα时如何与KRas碰撞。 信用：科学
关键要点
- 破坏两种致癌蛋白质的相互作用可能有助于对抗癌症。
- 使用基因工程小鼠进行的实验表明，拆散这种蛋白质伙伴关系可能是一种有效的策略。
- 这些新的分子破坏剂还能阻断由无关蛋白质驱动的癌症，这在某种程度上是个谜。
在驱动癌症的蛋白质世界中，Ras蛋白质和PI3Kα（正式名称为磷脂酰肌醇3-激酶α）是主要角色。两者都参与向癌细胞发出信号以促进生长和增殖的过程。尽管科学家已经开发出可以阻断其中一种蛋白质的药物，但这些药物存在问题：癌症会对Ras抑制剂产生耐药性，而PI3Kα抑制剂可能导致血糖失调。现在，多家公司正在开发能够拆散这种蛋白质"强强联合"的小分子，希望为抗癌武器库增添新武器。
今年，BridgeBio肿瘤治疗公司(BBOT)、Frontier Medicines和Vividion Therapeutics都披露，他们正在开发针对Ras-PI3Kα相互作用的小分子破坏剂。BBOT首席科学官Pedro J. Beltran表示，Ras和PI3Kα就像一家公司的CEO和首席财务官。"如果它们不能相互交流，一切都会崩溃。"
"如果你把分子胶想象成一只接收Ras的张开的手，我们基本上是把这只张开的手变成拳头，将Ras弹出去。"
旧金山加利福尼亚大学研究Ras信号传导的Frank McCormick表示，Ras和PI3Kα之间的相互作用已被发现多年，"但其在癌症中的意义一直很难确定。"
Julian Downward及其同事在2007年发现了这一相互作用的关键见解，当时他们对小鼠进行了基因工程改造，使其PI3Kα无法再与Ras相互作用。这些小鼠对由突变Ras癌基因引起的癌症具有抵抗力（《细胞》）。
"想法是，如果你能真正阻止这种相互作用发生，那可能是治疗由这些突变Ras癌基因引起的癌症的好方法，"现在是弗朗西斯·克里克研究所副研究主任的Downward说。
更重要的是，未参与该研究的McCormick指出，基因工程改造的小鼠相当健康。Downward"已通过遗传学证明，中断这种相互作用可能具有治疗价值，并且至少在小鼠中是安全的，"McCormick说。
McCormick表示，问题是Ras和PI3Kα相互作用较弱，这使得找到能够防止这种相互作用的药物变得棘手。但当Downward和McCormick考虑通过阻止这种相互作用来治疗癌症时，第一三共(Daiichi Sankyo)的科学家们正试图增强这种相互作用作为治疗糖尿病的方法。他们创造了一种分子胶，将Ras和PI3Kα粘合在一起。在动物实验中，该化合物降低了血糖水平（《科学》2025）。
McCormick与第一三共有长期合作，当那里的科学家告诉他关于这种分子胶时，"我立即抓住机会，用它来解析复合物的结构，"他说。McCormick表示，他当时并没有考虑创造一种破坏剂。但当他和他的同事发现PI3Kα上有一个与Ras结合的半胱氨酸时，他们清楚地意识到可以利用这个氨基酸作为锚定点，来阻止蛋白质-蛋白质相互作用。
BBO-10203的结构。
BBOT就是在此时介入的。该公司开发了一系列破坏分子，最终将BBO-10203确定为临床候选药物（《科学》2025）。
BBOT的Beltran说："如果你把分子胶想象成一只接收Ras的张开的手，我们基本上是把这只张开的手变成拳头，将Ras弹出去。"BBO-10203目前正在进行1期临床试验。
BBOT并不是唯一考虑开发破坏剂的公司。Vividion首席科学官Matt Patricelli表示，Downward的基因工程小鼠确实为拆散Ras-PI3Kα相互作用能做什么提供了令人信服的证据。
一个小分子位于标记为PI3Kα的蛋白质丝带结构和位于其后方标记为Ras的第二个丝带结构之间。此模型显示了VVD-442如何稳定PI3Kα的构象，从而阻止与Ras的相互作用。 信用：Vividion Therapeutics
为了寻找破坏Ras-PI3Kα相互作用的方法，Vividion科学家在化学蛋白质组学筛选平台上研究了共价片段。这些片段揭示了PI3Kα的Ras结合域中的同一个半胱氨酸，McCormick团队已经发现，该半胱氨酸"已准备好与亲电试剂反应，"Patricelli说。"这似乎是一个相当容易获得选择性反应的位点，这通常是我们踏上尝试制造药物之路的起点。"
VVD-442的结构。
上个月，Vividion和Downward报告了工具化合物，包括VVD-442，这些是Ras-PI3Kα破坏剂（《科学》2025）。与直接阻断Ras-PI3Kα相互作用的BBO-10203不同，Vividion的化合物诱导PI3Kα发生构象变化，从而阻止与Ras的相互作用。该公司还有一种破坏化合物VVD-159642正在进行1期临床试验，尽管其结构尚未公开。
Patricelli说，Vividion在细胞实验中测试其破坏剂时结果不佳。"无论我们做什么，在培养中对细胞生长都没有影响，"他说。但Downward的动物模型非常有说服力，公司认为在决定项目命运之前，必须将这些化合物用于动物模型。就在那时，这些化合物的潜力显现出来。
Frontier上个月也报告了其自己的Ras-PI3Kα破坏剂FMC-242。这三家公司都表示，他们设想将这些破坏剂与其他抗癌药物（如Ras抑制剂）联合使用。
伦敦大学学院研究癌症中PI3K信号传导的Bart Vanhaesebroeck（未参与开发Ras-PI3Kα破坏剂）表示，这是一个巧妙的策略，但他不确定其在临床上的效果如何。
Vanhaesebroeck发现有趣的是BBOT和Vividion工作中都出现的一个意外发现：这些Ras-PI3Kα破坏剂能够对抗由人类表皮生长因子受体2(Her2)蛋白驱动的癌症。"他们偶然发现了另一种可以干扰Her2的东西，"他说。Vanhaesebroeck补充说，这可能有利于治疗Her2阳性乳腺癌，尽管还需要弄清楚一些基础生物学问题。
Patricelli说，"在Her2信号传导中，Ras没有已知的作用，"因此这些破坏剂如何能够对抗Her2在某种程度上是个谜。"我认为，从今往后，这个故事最有趣的部分就在这里，"他说，因为BBOT和McCormick与Vividion和Downward对正在发生的事情存在分歧。前者认为存在一种未知的Ras被抑制，但后者不这么认为。"我们有一些分子不会破坏Ras相互作用，但仍然阻断Her2信号传导，"Patricelli说。
McCormick同意这是一个谜。"这很复杂，但我们会弄清楚的，"他说。
Bethany Halford是波士顿C&EN的高级记者。
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