结合策略有效，但仍有问题待解决
2018年发布的DiRECT研究表明，与2型糖尿病相关的高血糖并非不可避免地进行性恶化。通过平均减重10公斤（通常称为“汤和奶昔”饮食）的全饮食替代方案，在12个月内有46%的参与者实现了2型糖尿病的缓解。然而，DiRECT研究中缓解的长期可持续性尚不清楚：两年时仍有36%处于缓解状态，但在五年内持续支持的情况下，这一比例降至13%。英格兰NHS 2型糖尿病缓解路径项目为确诊六年内且体质指数>27（根据种族适当调整）的人群提供了类似的干预措施，在现实世界中有大约30%的12个月缓解率。目前已有约35,000人被转介至该国家项目。
刘等人（doi:10.1136/bmj-2024-081820）的研究调查了钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂达格列净与热量限制相结合在12个月内对2型糖尿病缓解的影响。他们对两组参与者均采用中等程度的热量限制（每日减少500-750千卡），认为这种方法比DiRECT中采用的更严格的全饮食替代方法更为实用和可接受。参与者以1:1的比例随机分配到达格列净或安慰剂组。这项多中心随机对照试验在中国进行，包括328名病程小于六年、体质指数>25、年龄在20至70岁之间的2型糖尿病患者。基线时仅允许使用二甲双胍作为降糖药物。提供了行为改变支持，并每月两次测量糖化血红蛋白（HbA1c）以评估12个月内的缓解情况。2型糖尿病的缓解定义为至少两个月未使用任何降糖药物的情况下，HbA1c<6.5%且空腹血糖<7.0毫摩尔/升。基线时使用的二甲双胍继续使用至少四个月，随后如果达到血糖阈值，则先停止二甲双胍，再停用达格列净或安慰剂。
在热量限制加达格列净组中，44%的参与者在12个月内（中位数9个月）实现了2型糖尿病的缓解，而单纯热量限制组为28%（风险比1.56，95%置信区间1.17至2.09）。体重变化较为温和（联合组减重5.0公斤，单纯热量限制组减重3.2公斤）。该研究还显示，达格列净对体脂质量、收缩压、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯有益。达格列净组报告了两例严重不良事件（因尿路感染住院），而两组的轻度和中度不良事件相似。
该研究强调了两组缓解水平的重要考虑因素。在热量限制加达格列净组中，尽管平均体重减轻仅为5公斤，但缓解水平与DiRECT试验中12个月的结果相当，后者平均体重减轻10公斤。在单纯热量限制组中，尽管平均体重减轻仅为3.2公斤，缓解水平也令人印象深刻，与NHS 2型糖尿病缓解路径项目中观察到的结果相当，该项目采用了更大的热量限制（每天约800千卡）和平均体重减轻9.4公斤。参与者的基线特征是否影响了这些结果？早期评估NHS 2型糖尿病缓解路径项目表明，2型糖尿病病程较短和基线HbA1c较低是缓解率较高的独立预测因子。刘等人报告的两组中位糖尿病病程分别为0.3年和0.2年，显著短于DIADEM-I和DiRECT试验以及缓解路径项目，后两者报告的基线HbA1c值略高。
大约一半的参与者在每个研究组中使用了二甲双胍，并持续至少四个月，而在DiRECT试验中，二甲双胍在开始全饮食替代时即停止。我们还注意到，缓解定义中使用了较短的两个月停用降糖药物标准。尽管之前在DiRECT试验中已定义，但这一较短的时间可能会包括更多的短暂缓解诊断。该研究中的种族可能也影响了缓解水平，尽管这一点不太清楚；在一项针对中国成年人的研究中，经过三个月的间歇性热量限制，尽管体重减轻仅为5.93公斤且糖尿病平均病程超过六年，仍有47%的参与者实现了2型糖尿病的缓解。
在中等程度热量限制的基础上添加达格列净显著提高了2型糖尿病的缓解率，显示出这种联合策略的有效性。从机制上看，SGLT-2抑制剂引起的糖尿症导致更选择性的能量赤字，模拟了饮食热量限制对能量代谢的影响，可能允许较少的饮食热量限制以达到相似的效果。
针对2型糖尿病缓解的全饮食替代干预已在人群层面成功实施，适用于近期发病的2型糖尿病患者。一个挑战是与维持体重减轻相关的缓解长期可持续性，联合策略在肥胖药物治疗的新时代可能具有吸引力。除了SGLT-2抑制剂的强效糖尿作用外，新型胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）也实现了显著的体重减轻和高水平的正常血糖。
在缓解时是否应停止此类降糖药物，延迟2型糖尿病的发生是否会抵消心血管/肾脏保护的丧失？能否利用特定的药物机制实现更个性化的2型糖尿病缓解方法？尽管本研究中提到的低不良事件发生率，联合策略的药物安全性仍需评估。需要考虑生活方式成分的最佳平衡；通过较不严格的热量限制实现缓解可能在人群层面上更具包容性，并可能降低干预单位成本。尽管存在这些不确定性，SGLT-2抑制剂现已成为许多2型糖尿病患者的首选一线药物之一。刘等人的研究支持对实现2型糖尿病成功和可持续缓解的联合方法进行更多研究。
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