克服肿瘤对化疗药物的耐药性一直是肿瘤学临床医生和研究人员面临的长期挑战。如今，一项新研究表明，阻断关键蛋白p300可能迫使受损癌细胞进入不受控制的转录活性状态，从而创造一种新型的细胞应激，使即使是耐药肿瘤也能再次对治疗产生敏感。
该研究由迈阿密大学米勒医学院Sylvester综合癌症中心的研究人员领导，并于2月6日在线发表在《基因与发展》期刊上。
当细胞受到紫外线、环境暴露或化疗等损伤时，它们本应做一件简单而明智的事情：停下来评估损伤。这类似于汽车发动机灯亮起时靠边停车，给系统一个冷却和修复的机会。
但癌细胞并不总是遵循这一规则。许多癌细胞通过快速适应——重新分配药物、重写修复通路以及更高效地清除损伤——继续前进，使肿瘤对本应阻止它们的化疗药物产生耐药性。
"这是针对化疗耐药这一长期问题的全新角度，为恢复广泛使用的化疗药物效力提供了令人鼓舞的途径。"
——拉米罗·韦尔丹博士，Sylvester血液学部门研究教授
细胞不断读取DNA并制造蛋白质，但当DNA受损时，细胞会执行一项基本功能：暂停活动直至修复完成。
这种暂停保护细胞免于复制或翻译受损指令，而包括p300在内的几种分子参与者则协调这一过程。可以将p300视为事故现场的交通警察：当损伤发生时，p300介入清除停滞的转录机制，使交通能够再次得到适当管理。
"这是细胞最基本的安保检查之一，"韦尔丹博士说。"当DNA脚本受损时，细胞应在继续前进前处理问题。"
但Sylvester研究团队发现，当p300被抑制时，交通警察未能清除事故。停滞的转录机制持续存在，细胞继续强制通过受损DNA进行转录。
没有p300，细胞即使在DNA受损的情况下也会继续读取DNA并产生蛋白质。
在细胞内部，这产生了大量新制造的蛋白质，其中许多蛋白质错误折叠或不稳定，导致内质网（细胞的蛋白质折叠车间）内部有毒蛋白质"垃圾"堆积和强烈应激。细胞的内部质量控制系统——未折叠蛋白反应——像警报面板一样亮起。
这种应激变得难以承受，就像发动机被过度推动太久后过热一样。
关键转折在于：这种崩溃成为一种弱点。对铂类治疗产生耐药的肿瘤通常通过耐受DNA损伤而存活。但本研究表明，当p300被阻断时，这些相同的肿瘤再次变得高度敏感——不是因为它们的DNA损伤更严重，而是因为它们无法处理强行推进所产生的应激。
在实验室模型和患者来源的异种移植模型中，单独使用铂类化疗效果有限，单独阻断p300也只有轻微影响。然而，当两者结合使用时，它们产生了强大的协同效应，选择性地消除了肿瘤细胞。
"这相当于使有故障的电路过载——不是通过增加DNA损伤，而是通过绕过癌症通常的耐药反应，"韦尔丹说。"这些细胞可以应对顺铂受损的DNA，但它们无法应对转录持续进行时积累的突然而强烈的蛋白质应激。"
基于铂的化疗在临床上面临两个主要限制：肿瘤往往会产生耐药性，即使它们有反应，对正常组织（尤其是肾脏和神经系统）的毒性也可能迫使医生降低剂量或完全停止治疗。
这项工作打开了新的大门：不是增加化疗强度，而是使癌症对患者已经能够耐受的剂量更加敏感。
通过改变肿瘤细胞对损伤的反应方式，阻断p300将这一原则转化为实用的治疗方法。
在两种化疗难治性患者来源的模型中——结直肠癌和儿童骨肉瘤——这种组合缩小了肿瘤并改善了生存率。
"最让我们兴奋的是，这为已经无计可施的患者重新思考治疗提供了机会，"Sylvester癌症表观遗传学项目联合负责人、癌症基因组学和表观遗传学部门主任、尤金妮亚·J·多德森癌症研究讲席教授拉明·谢卡塔尔博士说。"通过揭示这种应激状态，我们可以开始设计更智能的组合疗法，预测耐药性而不仅仅是被动应对，长期目标是使标准化疗药物对更多人产生更持久的效果。"
该团队揭示了一条此前未被利用的应激通路。当细胞在DNA受损情况下继续工作时，它们进入一种未解决的内部应激状态，可以被治疗性地利用。该研究还将p300确定为耐药癌症中的新靶点：阻断这种蛋白质可防止停滞转录的正常解决，将肿瘤细胞推入化疗可以利用的应激状态。
关键的是，该方法提供了一种在不增加毒性的情况下使肿瘤重新敏感的方法。它不是强化化疗，而是改变肿瘤细胞对损伤的反应方式。这为组合疗法创造了新的可能性，p300抑制剂和铂类药物可以以理性、靶向的方式配对使用。
"对于肿瘤已停止对化疗产生反应的患者，这为我们提供了一种使这些治疗再次有意义的方法，"约翰·T·麦克唐纳基金会人类遗传学系副教授柳易斯·莫雷博士说。"这项研究不仅仅为DNA修复故事增添了一章——它重新定义了整个故事。它表明危险不仅存在于损伤本身，还存在于细胞拒绝暂停时发生的情况。"
来源：迈阿密大学米勒医学院
参考文献：Bañuelos, C. P., et al. (2026) Bypass of blocking lesions by RNAPII reveals a novel stress induced by DNA damage. Genes & Development.
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