抑郁症对冠心病患者用药依从性影响的系统评价和荟萃分析 - 心脑血管

摘要

背景抑郁症是冠状动脉疾病(CAD)的风险因素和并发症，与不良心血管结局相关。这可能与用药不依从性有关；关于这一主题已有大量新证据出现。我们旨在评估抑郁症与CAD患者用药依从性之间的关系。

方法检索Cochrane Library、Medline和Embase数据库中截至2023年1月发表的相关研究。如果研究报告了>18岁CAD患者（包括急性和慢性冠脉综合征及接受经皮冠状动脉介入治疗的患者）中抑郁与非抑郁参与者的心血管药物依从率，则将其纳入研究。主要结局是抑郁与非抑郁患者对心血管药物不依从的比值比(OR)。

结果纳入的研究(n=30)主要为队列研究或横断面研究，其中大多数涉及美国参与者。使用了9种工具测量用药依从性，其中大多数依赖于参与者自述。使用了9种抑郁症诊断工具，包括患者健康问卷、贝克抑郁量表和国际疾病分类(ICD-9/10)诊断代码。抑郁症的患病率差异很大(1.7-76.6%)，用药不依从率也是如此(5.9-72.9%)。对17项研究和82,059名患者的荟萃分析显示，抑郁症与用药不依从性增加相关(OR 1.48，95% CI 1.23至1.78，p<0.001)，采用随机效应模型。然而，研究间存在相当大的异质性(I²=91%，τ²=0.17，p<0.001)，在固定效应模型下这种关联不存在(OR 0.99，95% CI 0.98至1.01，p=0.58)。

结论 CAD和抑郁症患者可能有更高的用药不依从几率；然而，存在相当大的临床和统计异质性，这强调了需要进一步研究以更好地理解这种关系。

本领域已知信息

抑郁症经常与冠状动脉疾病(CAD)共存，并与不良心血管结局相关，包括复发性心脏事件和更高的死亡率。

本研究新增内容

这项荟萃分析表明，合并抑郁症与CAD患者的用药不依从性增加相关。

本研究对研究、实践或政策的可能影响

需要进一步研究提高抑郁症检测和管理的策略，并支持心血管药物的依从性。

引言

重度抑郁症(MDD)和冠状动脉疾病(CAD)经常共存，但独立地对全球疾病负担有重大贡献。三分之一的急性冠脉综合征(ACS)患者患有抑郁症，而普通人群中这一比例为二十分之一。这可能与心绞痛控制不佳导致的生活质量下降，或与心肌梗死(MI)相关的情绪和身体严重不适有关。认识CAD和抑郁症之间的关系很重要，因为抑郁症加重与更差的心血管结局相关，包括复发性心脏事件和更高的死亡率。潜在的促成因素包括用药不依从、吸烟/物质使用、不健康的生活方式、自杀和/或神经化学途径调节异常。

CAD的管理旨在降低心血管发病率和死亡率、减轻症状并提高生活质量。药物治疗包括抗心绞痛药物以及心脏保护性药物，以减少急性血栓事件和心室功能障碍的发生。保持用药依从性仍然是一个重要的临床挑战，因为不依从与死亡率、发病率和再住院率增加相关。在稳定的CAD中，不依从与随后心血管事件发生率增加两倍以上相关，十分之一的心血管事件归因于不依从。确定改善依从性的策略是一个主要的公共卫生问题。与非抑郁症患者相比，抑郁症患者对医疗建议不依从的可能性高3倍。Crawshaw等人先前对7项研究(n=5058)的荟萃分析显示，与无抑郁症的患者相比，ACS后抑郁症患者的用药不依从可能性是前者的两倍。

本研究旨在确定合并抑郁症在多大程度上影响CAD患者的用药依从性。这些结果将扩展先前的研究，并提高我们对为什么CAD抑郁症患者预后更差的理解。

方法

本系统评价是根据系统评价和荟萃分析首选报告项目指南进行的。

检索策略

2023年2月至3月期间，对三个电子数据库(Cochrane、Medline和Embase)进行了系统的文献检索，以识别用英语描述CAD人群中抑郁症与用药依从性之间关系的相关论文。两名研究人员(DLJ和FA)独立筛选所有标题和摘要，以确定是否符合纳入标准，任何差异由第三名研究人员解决。检索策略使用PICO(人群、干预/暴露、对照、结局)格式，其中CAD患者为目标人群，暴露因素是抑郁症的存在，对照组包括非抑郁症患者，结局是对处方心血管药物的不依从。

研究选择

纳入的研究报告了>18岁CAD患者(包括急性和慢性冠脉综合征或经皮冠状动脉介入治疗(PCI))中抑郁与非抑郁患者的用药依从性定量关系。对研究设计没有限制。"抑郁"参与者有抑郁症病史或基于问卷或医学访谈提示诊断的症状。纳入了涉及类似精神疾病的参与者的研究，其中抑郁情绪是核心特征(例如，心境恶劣)。纳入的研究还基于参与者自述或客观测量(如药片计数和处方补充)测量了心血管药物的依从性。依从性阈值基于每项研究中使用的评估工具确定。对于药片计数方法，不依从定义为药片移除<80%天数。对于处方补充，不依从定义为药物占有比率(MPR)或覆盖天数比例(PDC)<80%。也纳入了没有客观依从性测量的研究，其中不依从性由参与者自述或经过验证的问卷(如Morisky用药依从性量表)主观定义。心血管药物包括β受体阻滞剂、抗血小板药物(阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂)、抗高血压药物(如ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂)和降脂药物(如他汀类药物)。对出版时间或地点、参与者种族或社会经济人口统计学没有限制。筛选了个人参考文献以确定额外的相关资源。

如果研究缺乏全文稿件、原始数据、英语翻译或不特定于CAD(例如，其他心血管疾病如中风、心律失常、外周动脉疾病或孤立风险因素如高血压)，则排除研究。由于荟萃分析数据不足，排除了会议摘要、信件和评论，以及评估抗抑郁药或非药物治疗(如心脏康复)依从性的研究。由于潜在的混杂变量(例如，术后认知功能障碍或手术并发症)，排除了针对接受心脏手术的患者的研究。由于与动脉粥样硬化CAD的人口统计学差异，也排除了研究非动脉粥样硬化ACS(例如，药物诱导、自发性冠状动脉夹层)的研究。

数据提取和质量评估

数据首先由一名研究人员(DLJ)从纳入的研究中收集，然后由第二名研究人员(JY)独立确认。提取了以下信息：第一作者、出版年份、国家、研究人群、研究设计、样本量、年龄、性别(%男性)、抑郁工具、药物类型、依从性测量、抑郁患病率、不依从患病率和研究结果。个别研究结果见在线补充表1。使用美国国立卫生研究院观察性队列和横断面研究质量评估工具评估偏倚风险。两名研究人员(DLJ和JY)根据14个项目独立裁定研究，并分配"良好"、"一般"或"差"的总体分类。

统计分析

主要暴露变量表示为二分分类变量(抑郁vs非抑郁)，由个别研究定义。对于报告抑郁症严重程度分类范围(无、最小、轻度、中度、重度)的研究，结果被二分法处理，其中"轻度、中度、重度"抑郁症状被视为"抑郁"，"最小症状"被视为"非抑郁"。未报告OR的研究纳入系统评价但排除在荟萃分析之外。对于主要结局(用药不依从)，从个别研究结果中检索频率和百分比形式的描述性统计。操纵效应方向以确保一致报告；在可能的情况下，使用逆向计算将依从性转换为不依从性。

荟萃分析在R V.4.3.2中进行。主要结局报告为OR和95% CI，尽可能包括调整后的效应大小估计值。个别研究的标准误(SE)计算为SE(log(OR)) = (log CIupper − log CIlower)/3.92)，其中CIupper(lower)表示报告的95%上(下)CI。使用R中的'meta'包获得汇总估计CI，其中纳入研究的加权按效应大小的逆方差缩放。由于预期研究间抑郁症筛查工具和不同药物类别的不一致，报告了固定效应模型(FEM)和随机效应模型(REM)的汇总统计。使用漏斗图评估发表偏倚，并通过Egger回归检验确认。通过使用DerSimonian-Laird估计器对τ²进行建模来获得统计异质性，并在Higgins和Thompson的I²统计量中总结。

我们根据CAD表现类型、药物、抑郁测量、依从性测量、研究类型以及OR是否调整进行了亚组分析。

结果

初始检索到的3185项研究中，30项纳入最终分析。19项研究报告了抑郁症与不依从之间的OR或发布了可计算OR的数据。两项研究数据存在差异，被排除在荟萃分析之外，留下总计17项研究。在30项纳入的研究中，29项为观察性研究(14项前瞻性、7项回顾性、8项横断面)，有一项随机对照试验。纳入的研究代表了来自多个大洲的数据，其中大多数来自美国(n=15，50%)，其次是亚洲(n=9，30%)、欧洲(n=5，17%)或组合(n=1，3%)。

大多数前瞻性研究和横断面研究通过访谈和问卷收集数据(n=21)，而7项回顾性研究中的6项使用数据库收集。样本量差异显著，主要取决于数据收集方法，从55到124,443名参与者不等。较小的样本量在较早的前瞻性队列研究中更为常见(>20年出版后)，而分析保险索赔或注册表的回顾性研究则有更大的人群。所有研究中男性比例较高，平均为72.9%。

偏倚风险评估

在质量评估中，六项研究被认为"良好"，而11项研究为"一般"。扣分的常见原因包括缺乏参与率透明度、缺乏盲法或样本量论证以及暴露-结局关联发展时间框架不足(横断面研究)。总体研究质量由于大多数纳入研究的观察性质而受到限制。

抑郁症

最常用的抑郁评估工具是患者健康问卷9项(PHQ-9)(n=6)，其次是国际疾病统计分类(ICD)(n=6)、贝克抑郁量表(BDI)(n=6)和医院焦虑抑郁量表(n=5)。其他方法包括根据诊断访谈日程或精神疾病诊断与统计手册(III)进行的医学访谈、PHQ(2项)、BDI-FS(快速筛查)、欧洲生活质量五维度问卷、症状 checklist-90-修订版(SCL-90-R)、流行病学研究中心抑郁量表和其他未经验证的问卷。五项研究结合了工具，一项研究仅使用自述抑郁情绪。抑郁症的患病率从1.7%到76.6%不等，当仅限于ACS时略有缩小(1.7-45.9%)，仅限于PCI时(8.1-76.6%)和其他冠心病(CHD)亚组时(5.4-24.4%)。使用数据库代码进行诊断的研究抑郁比例较低，而使用筛查问卷并划分疾病严重程度的研究抑郁比例较高。

用药依从性

用药依从性最常通过参与者自述主观测量(n=17)，使用的工具如4项或8项Morisky用药依从性量表(MMAS，n=5)、医学成果研究特定依从性量表(n=1)、Morisky Green用药依从性问卷(n=1)、处方补充和药物依从性量表(n=1)或其他问卷(n=10)。11项研究通过电子药片监测系统(n=3)或处方数据(n=8)客观测量依从性，使用MPR或PDC。两项研究结合了主观和客观测量，其中一项评估血小板血栓素产生作为阿司匹林依从性的替代指标。大多数研究报告了二分结果("依从"vs"不依从")。用药不依从的患病率从5.9%到72.9%不等。当仅限于分析处方数据的研究时，这一比例缩小到11.8-67%。七项研究报告了高总体依从性(>80%的参与者)。

抑郁症与用药依从性

21项研究发现抑郁症与用药不依从之间存在显著关系。在报告显著关系的研究中，抑郁症与不依从几率增加1.07至3.7倍相关。在两项研究中，这种关联在某些药物类别中存在，但在其他类别中不存在。两项研究发现，随着时间的推移，抑郁症状恶化与依从性恶化相关。九项研究未发现显著关联。

荟萃分析

17项研究(n=82,059名患者)纳入荟萃分析。汇总估计显示抑郁症与用药不依从之间存在显著关联(OR 1.48，95% CI 1.23至1.78，p<0.001)，采用随机效应模型。然而，固定效应模型产生的相应几率不显著(OR 0.99，95% CI 0.98至1.01，p=0.58)。由于研究间存在相当大的异质性(I²=91%，τ²=0.17，p<0.001)，这一关联的解释受到限制。当仅考虑调整后的数据时，总体效应略低(OR 1.39，95% CI 1.15至1.67)。亚组分析显示，在根据CAD人群、药物类型、研究类型、抑郁测量和依从性测量分层的亚组中，异质性降低。具有固定效应模型和随机效应模型收敛且OR>1的亚组包括CHD亚型、抗血小板和降脂药物、前瞻性队列研究、使用MPR或MMAS的依从性测量以及使用PHQ或未指明的抑郁测量。

漏斗图不对称和Egger检验显示截距不为零，表明存在发表偏倚，阳性发现可能由较小的研究和异常值驱动。事后敏感性分析去除上述研究后，固定效应模型和随机效应模型未达到收敛。在排除最精确的两项研究的替代敏感性测试中，观察到固定效应模型和随机效应模型收敛；然而，发表偏倚仍然存在。

讨论

在对17项研究的荟萃分析中，合并抑郁症和CAD的个体与无抑郁症的个体相比，用药不依从几率高1.48倍(95% CI 1.23至1.78)，采用随机效应模型；然而，固定效应模型未观察到这种效应。中位不依从率为28%(范围5.9-72.9%)，抑郁症患病率为18%(1.7-76.6%)。然而，由于相当大的临床和统计异质性以及发表偏倚的存在，这些结果的解释受到限制。异质性可能归因于纳入研究的观察性质，其中许多研究依赖于问卷和访谈，并使用各种抑郁和依从性评估工具。

这些结果扩展了Crawshaw等人先前的荟萃分析，后者专注于ACS人群。本研究进一步包括慢性稳定CAD和PCI人群，纳入了23项额外的相关出版物，人群更大(n=82,059对n=5058)。四项研究在两项荟萃分析中均有纳入。排除其余三项研究的原因包括无法获取原始数据以生成OR、数据不一致和人群样本重复。虽然Crawshaw等人同样发现抑郁症增加了用药不依从的几率(OR 2.00，95% CI 1.57至3.33，p=0.015)，但本研究中这种关联较弱。

抑郁症与用药不依从之间的关系可能是多因素的。与抑郁症相关的躯体症状(如能量减少、注意力不集中和睡眠障碍)可能导致健忘或降低服用药物或补充处方的动机。这些因素可能因社会孤立和自我效能感缺乏而加剧。抑郁症患者可能因感知效益不足而有意停止服用药物。可以从癌症治疗中找到相似之处，其中对治疗效果的信念已被证明是依从性的重要决定因素。抑郁症患者可能经历绝望情绪，这可能阻碍优先考虑促进长期健康行为的动机。ACS后用药依从性似乎也随着时间推移而下降。有趣的是，亚组分析显示，抑郁症与抗高血压药物不依从无关。原因尚不清楚，但可能与将躯体症状错误归因于高血压有关，或因存在或害怕副作用而避免其他药物(如他汀类药物)。

九项研究未发现抑郁症与用药不依从之间的显著关联。其中五项由于无法获取原始数据而未纳入荟萃分析，这可能是偏倚的来源。这些研究中抑郁症或依从性的不同定义可能导致缺乏关联。Yeh等人使用孤立的"抑郁情绪"而非累积标准，而Shemesh等人将SCL-90评分高于中位数定义为抑郁，这可能导致过度代表。McGee等人和Park等人未报告经过验证的依从性问卷，这可能导致测量偏倚。有趣的是，Lissaker等人报告说，在情绪困扰的参与者中他汀类药物不依从性增加，但在ICD-10抑郁诊断的患者中则不然。这种差异可能反映了使用ICD-10标准的代表性不足，因为一些症状性抑郁症患者可能尚未获得诊断。或者，临床上诊断为MDD的患者可能更可能接受治疗，这可能增加对心血管治疗的依从性。

这些结果强调了在CAD管理中考虑心理社会因素的重要性。认知行为疗法(CBT)和/或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂已被证明在CAD患者中安全有效，可减轻抑郁症状。艾司西酞普兰已被证明可降低主要不良心血管事件和心肌梗死的风险，但不能降低死亡率。国际指南建议将评估心理社会风险因素作为二级预防的一部分，并在存在时开始适当的药物或非药物治疗。虽然近年来CAD的有效药物治疗有所增加，但如果未解决阻碍依从性的心理社会障碍，现实世界中的益处将受到限制。目前缺乏直接评估治疗抑郁症是否改善心脏药物依从性的研究。一项随机试验发现，在12周的互联网交付CBT后，心血管疾病治疗和生活方式建议的依从性有所改善。另一项针对住院心脏患者的研究发现，6个月后抑郁症状改善，依从性更好。众所周知，还存在其他阻碍医疗依从性的障碍，如成本和获取，这些障碍在抑郁症患者中可能更常见，因此可能是不依从的潜在中介。需要进一步研究实施有效策略，以减少CAD患者的抑郁症，从而优化依从性和健康结果。可以进一步探索系统级干预措施，例如在ACS后或作为初级保健环境中心脏风险因素评估的一部分，使用标准化抑郁症症状筛查工具，这可能增加高风险个体的识别，并允许进行针对性干预和/或随访。

优势和局限性

本荟萃分析是对抑郁症对CAD患者用药不依从影响的最新估计。虽然所有研究至少获得"一般"风险评级，并包括来自28个国家的大样本量，但已确定并讨论了几项局限性。此处观察到的固定效应模型和随机效应模型之间的差异与基础模型假设和解释有关。虽然文献中存在混淆，但如果要解释为纳入研究条件下的加权平均值，固定效应模型并不假设共同或同质效应。虽然从异质性角度看更倾向于随机效应模型解释，因为它不依赖于真正的基础效应，但由于此处观察到的发表偏倚，超出纳入研究的推广受到阻碍。虽然有强有力的证据表明少数大型研究中抑郁症与用药依从性之间存在相关性，但证据仍不明确。

研究队列、设计以及药物类别、抑郁和依从性测量被发现是异质性的潜在贡献者。抑郁症的定义在研究中不统一。问卷的使用可能受到反应偏倚的影响，而ICD-9/10代码未评估抑郁症状，并可能存在编码错误。抑郁严重程度的参与者间变异也可能导致异质性，但本研究未对其进行评估。依从性测量不一致，大多数研究使用患者自述，这容易受到回忆偏倚的影响，并可能低估不依从性。电子药片监测和基于处方的方法更客观，但不能确认药片摄入。鉴于相当大的变异，我们主张达成共识的依从性定义，以促进未来研究的可比性。

虽然可以通过敏感性分析审查上述因素导致的统计异质性的影响，但由于数据质量和可用性以及系统评价方法本身固有的偏倚可能无法消除。尽管几项研究归因于"良好"风险评级，但大多数纳入研究的横断面和观察性质限制了因果推断。仅纳入了用英语发表的研究，这可能引入语言偏倚，且几项研究的原始数据不可用，这排除了它们纳入荟萃分析的可能性。虽然尽可能使用了调整后的效应估计值，但症状负担、剂量复杂性、社会支持、收入和医疗保健获取等变量并未在研究中一致调整。无法控制这些潜在的混杂因素或共存的精神疾病（如焦虑或认知障碍）是一个局限性，也是潜在的偏倚来源。最后，OR的逆向计算可能出现四舍五入错误，但不应改变本研究的广泛结论。鉴于上述局限性，需要进一步研究以了解抑郁症和不依从之间的因果关系，同时考虑年龄、性别、社会经济状况和症状负担的差异。