格雷丝·米勒（Grace Miller）24岁那年正在法学院读书，被诊断出患有多发性硬化症。此前多年她一直饱受严重疲劳的困扰，神经科医生最初怀疑是发作性睡病所致。当眩晕发作并最终出现暂时性视力丧失时，医生才确定了正确的诊断。
如今46岁的米勒来自印第安纳州菲舍尔斯，她已经服用了两种不同的药物长达15年，每次新剂量都让她感到不适。多年来她的视力时好时坏，2021年，这位两个孩子的母亲开始拄拐杖走路。
“我以前是律师，但现在连读书都做不到了。”她说。
去年，米勒加入了克利夫兰诊所一项针对癌症疗法的早期临床试验，世界各地的研究人员都希望这种疗法能阻止多发性硬化症的进展。这种名为CAR-T疗法的治疗方法，对于癌症患者来说是一个突破性的进步。
在CAR-T治疗中，医生提取患者自身的T细胞（通常负责抗击感染的免疫细胞），对它们进行重新编程，以识别并攻击肿瘤细胞上的蛋白质。当这些T细胞被输回患者体内后，它们就成了抗癌细胞。该疗法对影响另一种免疫细胞——B细胞的癌症尤其有效，包括某些类型的白血病和淋巴瘤。
异常的B细胞在多发性硬化症中也扮演着重要角色。这些细胞变得过度活跃，攻击髓鞘——一种保护和绝缘中枢神经系统神经纤维的脂肪物质。没有髓鞘，本应在神经间快速传递的信号就会变慢或受阻。虽然有可以延缓疾病进展的治疗方法，但目前尚无治愈多发性硬化症的方法。随着时间的推移，患者可能会失去肢体功能、视力下降，并出现记忆问题。
有理由相信CAR-T疗法能够靶向现有多发性硬化症药物已经针对的那些过度活跃的B细胞。不同之处在于，现有药物无法进入大脑和中枢神经系统中的B细胞，而CAR-T细胞似乎能够做到这一点。
“它们不仅能杀死血液中的B细胞（就像我们已有的抗体疗法那样），还能杀死隐藏在大脑中的B细胞，我们认为这些B细胞在疾病进展中起着重要作用。”克利夫兰诊所梅伦多发性硬化症中心实验治疗项目主任杰弗里·科恩（Jeffrey Cohen）博士说。他补充道，大脑和中枢神经系统中因B细胞失调引起的炎症会使多发性硬化症症状恶化。
“癌症中CAR-T疗法已经有相当广泛的经验，这给了我们很大的先发优势。”科恩说。他领导着克利夫兰诊所的这项试验，并强调所有针对多发性硬化症的CAR-T试验都还处于非常早期的探索阶段，尚不清楚该疗法是否能成功。
类似的试验正在全美范围内进行，包括斯坦福大学、麻省总医院和哥伦比亚大学。由百时美施贵宝公司资助的克利夫兰诊所试验已招募了四名多发性硬化症患者以及三名患有另一种自身免疫性疾病——重症肌无力的患者。其中两名多发性硬化症患者（包括米勒）患有进展型多发性硬化症，这种形式的特点是神经功能逐渐恶化并出现残疾。另外两名患者患有一种更常见的复发型多发性硬化症，表现为不可预测的发作和暂时性加重，随后是恢复期。
CAR-T通常只需要一次输注经过改造的免疫细胞。（这一次，细胞不是被改造来攻击肿瘤细胞，而是被重新编程去攻击过度活跃的B细胞。）在抽取患者的T细胞后，他们需接受一轮化疗，为改造后的细胞腾出空间，这些细胞随后被输回体内。所有四名参与试验的多发性硬化症患者都在六到十二个月前接受了输注。
米勒是在去年五月接受的输注。十个月过去了，她仍然拄着拐杖走路——科恩告诉她，只有当她能在没有拐杖的情况下行走时，才能完全算作进步——但她越来越能自己迈出步子。
“今年秋天，我的朋友把她一岁半的孩子带到我家，我第一次站起来抱起了她。我以前从来没有这样做过。”米勒说。
朝着再生努力
所有针对多发性硬化症的CAR-T试验都处于极其早期的阶段。研究人员正在探索这种方法是否有效，科恩谨慎地指出也可能无效。一些专家并不确信该疗法会比现有治疗效果更好。
“我们现有的抗体做得很好，尽管它们不能穿透血脑屏障。”加州大学洛杉矶分校多发性硬化症项目主任隆达·沃斯库尔（Rhonda Voskuhl）博士说，她并未参与任何CAR-T MS试验。
沃斯库尔表示，她不太相信CAR-T会特别有效地治疗进展型多发性硬化症患者。她说，在这种情况下，由过度活跃的B细胞引起的大脑新病变数量会减少，而且大部分损伤已经造成。
“我认为你无法通过抗炎来摆脱多发性硬化症，因为它既是一种炎症性疾病，也是一种神经退行性疾病。”她说，“我们还需要某些东西来结合脑细胞并保护和修复它们。”
科罗拉多州奥罗拉市科罗拉多大学安舒茨分校洛基山多发性硬化症中心医学主任恩里克·阿尔瓦雷斯（Enrique Alvarez）博士同意，需要能够修复多发性硬化症患者神经损伤的疗法。这需要有效地建立新的神经通路并逆转细胞损伤。最有希望的方法是利用干细胞。
“没有人会否认我们需要一些东西来修复已经损坏的部分，但目前我不确定干细胞是否已经达到了取得巨大成功的阶段。”阿尔瓦雷斯说，他也没有参与任何CAR-T MS试验。
与此同时，阿尔瓦雷斯表示，改进现有的多发性硬化症药物是一项有价值的努力。一种名为奥法木单抗（ofatumumab）的B细胞免疫疗法最初就是为B细胞白血病开发的。
“我们不知道CAR-T是否能阻止炎症性疾病，但如果我们能防止人们余生都需要进一步治疗，那就值得研究。”他说。
科恩表示，他不认为CAR-T细胞能够修复多发性硬化症造成的损伤，并且同意非常需要能够做到这一点的疗法。他补充说，身体可以自行修复部分损伤。
“问题在于，多发性硬化症造成损伤的速度比身体修复的速度快。如果我们能抑制多发性硬化症的损伤，修复或许就能跟上。”科恩说。
CAR-T并非没有风险。该治疗可能引起一种称为细胞因子释放综合征的严重反应，即免疫系统向血液中释放大量炎性蛋白。这会导致类似流感的症状，并可能发展为器官衰竭。另一个潜在风险是免疫效应细胞相关神经毒性综合征，或ICANS，它会在中枢神经系统中引起炎症反应。科恩说，ICANS在多发性硬化症患者中尤其令人担忧。
另一个担忧是，CAR-T疗法在多发性硬化症患者中可能比研究人员想象的更危险。
“可能会出现我们没有预料到的并发症，因为癌症患者与多发性硬化症患者不同。”科恩说。“结果也可能是无效的，所以在这个阶段我们必须谨慎。”
CAR-T技术发展迅速，并得到了许多世界最大制药公司的支持，这意味着该疗法正在不断优化，可能使改造后的T细胞更好地靶向失调的B细胞。阿尔瓦雷斯说，这些试验也将更清楚地回答在以多发性硬化症疾病进展中靶向中枢神经系统的B细胞是否会产生影响。
“即使CAR-T不起作用，我们从这些试验中获得关于免疫系统和多发性硬化症的信息也将非常重要。”他说。
本文最初发表于NBCNews.com。
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