再生障碍性贫血Aplastic anemia - Wikipedia

再生障碍性贫血（Aplastic Anemia，AA）是一种严重的血液学疾病，身体无法产生足够数量的血细胞。2正常情况下，血细胞由位于骨髓中的造血干细胞产生，[4]但再生障碍性贫血患者存在所有类型血细胞（红细胞、白细胞和血小板）的缺乏。5

该病最常见于青少年和二十多岁的人群，在老年人中也较常见。它可由免疫疾病、遗传性疾病或接触化学物质、药物或辐射引起。然而，约半数病例原因不明。5

再生障碍性贫血可通过骨髓活检明确诊断。正常骨髓含有30-70%的血干细胞，但在再生障碍性贫血中，这些细胞几乎消失，被脂肪取代。5

一线治疗包括免疫抑制药物——通常是抗淋巴细胞球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白——联合皮质类固醇、化疗和环孢素。造血干细胞移植也用于治疗，尤其适用于30岁以下有相关配型骨髓供者的患者。5

体征和症状

贫血可能导致疲劳、皮肤苍白、严重瘀伤和心率加快。[7]低血小板与出血、瘀伤和瘀点风险增加相关，因为血液无法正常凝固。低白细胞导致慢性感染和更高的感染发生率。[7]

病因

再生障碍性贫血可由免疫疾病或接触某些化学物质、药物、辐射或感染引起；约半数病例原因不明。它不具有传染性，5但可以是遗传性的（尽管大多数为获得性）。再生障碍性贫血有时也与接触苯等毒素或使用某些药物（如氯霉素、卡马西平、非氨酯、苯妥英、奎宁和保泰松）相关。但患者在特定药物下发生再生障碍性贫血的概率非常低。氯霉素治疗相关的再生障碍性贫血发生率低于四万分之一疗程，卡马西平更为罕见。[8]

接触电离辐射（来自放射性物质或辐射产生设备）也与再生障碍性贫血的发生相关。玛丽·居里（Marie Curie）因长期无保护地接触放射性物质和早期X光机而死于再生障碍性贫血；当时电离辐射的危害尚不为人知。[9]

再生障碍性贫血存在于高达2%的急性病毒性肝炎患者中。[10]一个已知病因是自身免疫性疾病，白细胞攻击骨髓。[2]获得性再生障碍性贫血是一种T细胞介导的自身免疫性疾病，其中调节性T细胞减少，T-bet（一种转录因子和Th1发育与功能的关键调节因子）在受影响的T细胞中上调。由于T-bet对干扰素γ（IFN-γ）基因的活跃转录，IFN-γ水平升高，通过诱导骨髓中CD34+细胞的凋亡，减少体外造血祖细胞的集落形成。[11]

短暂的再生障碍性贫血也可能是细小病毒感染的结果。[12]在人类中，P抗原（也称为红细胞糖苷脂）是细小病毒B19的细胞受体，细小病毒B19在儿童中引起传染性红斑（第五病）。由于它通过P抗原亲和力感染红细胞，导致红细胞生成完全停止。在大多数情况下，这不会引起注意，因为红细胞平均存活120天，生成量的下降不会显著影响循环细胞总数。然而，在细胞早逝的疾病（如镰状细胞病）患者中，细小病毒感染可导致严重贫血。13更常见的是，细小病毒B19与再生障碍危象相关，后者仅涉及红细胞（尽管名称如此）。再生障碍性贫血涉及所有细胞系。

其他与再生障碍性贫血发展相关的病毒包括肝炎病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒和HIV。

在某些动物中，再生障碍性贫血可能有其他原因。例如，在雪貂（Mustela putorius furo）中，它由雌激素毒性引起，因为雌性雪貂是诱导排卵动物，需要交配才能脱离发情。未经交配的完整雌性雪貂将保持发情状态，一段时间后高水平的雌激素会导致骨髓停止产生红细胞。15

诊断

再生障碍性贫血必须与纯红细胞再生障碍相鉴别。再生障碍性贫血患者有全血细胞减少症（即贫血、白细胞减少和血小板减少），导致所有有形成分减少。相比之下，纯红细胞再生障碍仅表现为红细胞减少。诊断只能通过骨髓检查确认，骨髓穿刺时可能出现干抽。[需要引用]

在进行此操作前，患者通常已接受其他血液检查以寻找诊断线索，包括全血细胞计数、肾功能和电解质、肝酶、甲状腺功能检查、维生素B12和叶酸水平。

有助于确定再生障碍性贫血病因的检查包括：

1. 医源性接触细胞毒性化疗史：暂时性骨髓抑制
2. 维生素B12和叶酸水平：维生素缺乏
3. 肝功能检查：肝脏疾病
4. 病毒学研究：病毒感染
5. 胸部X光：感染
6. X光、计算机断层扫描（CT）或超声影像检查：淋巴结肿大（淋巴瘤迹象）、肾脏、手臂和手部骨骼（范可尼贫血中异常）
7. 抗体检测：免疫功能
8. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症血液检测
9. 骨髓穿刺和活检：排除全血细胞减少症的其他原因（如肿瘤浸润或明显的骨髓纤维化）

发病机制

多年来，获得性再生障碍性贫血的病因一直不明确。现在，自身免疫过程被认为是原因。[17]大多数病例被假设为T细胞介导的自身免疫和骨髓破坏的结果，导致造血功能缺陷或几乎缺失。推测未知抗原导致失调的CD4+ T细胞多克隆扩增和促炎细胞因子（如干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α）的过度产生。离体骨髓模型显示失调的CD8+ T细胞群扩增。[18]活化的T细胞还诱导造血干细胞凋亡。[19]

再生障碍性贫血与外周血和骨髓中Th17细胞（产生促炎细胞因子IL-17）和产生干扰素-γ的细胞水平升高相关。Th17细胞群与调节性T细胞群负相关，抑制对正常组织（包括骨髓）的自身反应性。[20]调节性T细胞的深度表型分析显示两个具有特定表型、基因表达谱和功能的亚群。[21]

对免疫抑制治疗有反应的患者的研究发现，优势亚群的特征是HLA-DR2和HLA-DR15（两组平均年龄分别为34岁和21岁）[22]、FOXP3、CD95和CCR4的高表达；CD45RA的低表达（平均年龄45岁）[21]；以及IL-2/STAT5通路的表达。HLA-DR2和HLA-DR15的高频率可能导致抗原向CD4+ T细胞呈递增加，从而引起免疫介导的干细胞破坏。[23]此外，表达HLA-DR2的细胞增强肿瘤坏死因子-α的释放，这在疾病病理中起作用。[24]

支持异常、紊乱的T细胞群作为再生障碍性贫血启动因素的假设是，针对T细胞的免疫抑制治疗（例如抗胸腺细胞球蛋白和环孢素）在多达80%的重度再生障碍性贫血患者中产生反应。[25]

骨髓中的CD34+祖细胞和淋巴细胞过度表达Fas受体，这是凋亡信号的主要元素。已证实再生障碍性贫血患者骨髓中凋亡细胞比例显著增加。这表明细胞因子诱导和Fas介导的凋亡在骨髓衰竭中起作用，因为CD34+祖细胞的破坏导致造血干细胞缺乏。[26]

频繁检测到的自身抗体

一项对18名再生障碍性贫血患者血液和骨髓样本的研究发现，使用来自8名患者的血清对胎儿肝脏库进行血清学筛选后，发现了超过30种潜在的特异性候选自身抗原。与外周血或骨髓相比，人胎儿肝脏cDNA文库（因其高富集CD34+细胞而选择）显著增加了检测可能干细胞自身抗原的可能性。

ELISA和Western blot分析显示，对候选自身抗原之一——动力蛋白……动力蛋白，在相当数量的患者（39%）中出现。相比之下，在35名健康志愿者中未检测到抗体。在已输血和未输血的患者中均检测到抗体，表明抗动力蛋白自身抗体的产生并非由输血相关的同种异体反应性所致。来自其他自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化症）患者的阴性血清显示，抗动力蛋白抗体与再生障碍性贫血有特异性关联。这些结果支持免疫反应可能参与该疾病病理生理学的假设。

动力蛋白是一个由CD34+细胞表达的大分子（1300个氨基酸残基）。多种源自动力蛋白的肽可被HLA I处理并呈递，并可诱导抗原特异性CD8+ T细胞反应。[27]

骨髓微环境

健康干细胞生成的一个关键因素是骨髓微环境。重要组成部分包括基质细胞、细胞外基质和局部细胞因子梯度。骨髓的造血和非造血元素密切相互作用，维持并保持造血的平衡。

除了造血干细胞数量减少外，再生障碍性贫血患者的造血生态位也发生改变[28]：

• 细胞毒性T细胞（失调的CD4+ T细胞多克隆扩增）触发骨髓细胞凋亡。
• 活化的T细胞诱导造血干细胞凋亡。
• 干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和转化生长因子产生异常。
• Fas受体过度表达导致造血干细胞凋亡。
• 调节性T细胞质量和数量不佳意味着未能抑制自身反应性，导致T细胞异常扩增。
• 由于干扰素-γ含量较高，再生障碍性贫血患者骨髓中的巨噬细胞更常见；仅在巨噬细胞存在的情况下，干扰素介导的造血干细胞丢失才会发生。
• 干扰素-γ可直接导致造血干细胞耗竭和数量减少，并通过骨髓微环境组成部分（如巨噬细胞和间充质干细胞）间接减少其功能。
• 增多的B细胞产生针对造血干细胞的自身抗体。
• 脂肪细胞增多和周细胞减少也在抑制造血中发挥作用。

治疗

治疗免疫介导的再生障碍性贫血涉及抑制免疫系统，可通过每日用药实现，或在更严重的情况下通过骨髓移植实现，这是一种潜在的治愈手段。[29]移植的骨髓用来自匹配供体的新骨髓细胞替代衰竭的骨髓细胞。骨髓中的多能干细胞重建所有三个血细胞系，为患者提供新的免疫系统、红细胞和血小板。然而，除了移植失败的风险外，还存在新生成的白细胞攻击身体其他部位的风险（“移植物抗宿主病”）。

在拥有HLA匹配的同胞供体的年轻患者中，骨髓移植可作为一线治疗考虑。缺乏匹配同胞供体的患者通常将免疫抑制作为一线治疗，而匹配的无关供体移植被视为二线治疗。

治疗通常包括一个疗程的抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和几个月的环孢素治疗以调节免疫系统。使用环磷酰胺等药物的化疗也可能有效，但比ATG毒性更大。ATG等抗体疗法针对的是被认为攻击骨髓的T细胞。皮质类固醇通常无效，[30]尽管它们用于改善ATG引起的血清病。通常，成功与否通过ATG初始治疗六个月后的骨髓活检来判断。[31]

一项涉及环磷酰胺的前瞻性研究因长期中性粒细胞减少导致严重感染的高死亡率而提前终止。[31]

在上述治疗方法出现之前，白细胞计数低的患者常常被限制在无菌室或“气泡”中（以降低感染风险），例如泰德·德维塔（Ted DeVita）的案例。[32]

随访

需要定期进行全血细胞计数检查，以确定患者是否仍处于缓解期。

许多再生障碍性贫血患者也存在特征性阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）细胞克隆，这是一种罕见疾病，会导致贫血伴血小板减少和/或血栓形成，有时被称为AA/PNH。偶尔，PNH会随时间成为主导，主要表现为血管内溶血。AA和PNH的重叠被推测是骨髓逃避免疫系统破坏的一种逃逸机制。对既往有再生障碍性贫血病史的患者，需定期进行流式细胞术检测，以监测PNH的发展。[33]

预后

未经治疗的重度再生障碍性贫血死亡风险很高。[34]现代治疗方法使五年生存率超过85%，年龄越小，生存率越高。[35]

干细胞移植的生存率取决于年龄和能否找到匹配的供体。从匹配同胞供体获得骨髓的患者预后更好，而从无关供体获得骨髓的患者预后较差。[36]总体而言，骨髓移植受者的五年生存率高于75%。[37]

年龄较大（通常因身体虚弱无法进行骨髓移植）以及无法找到良好骨髓匹配的患者在接受免疫抑制治疗时，五年生存率高达35%。[38]

复发很常见。使用ATG/环孢素后的复发有时可通过重复疗程治疗。此外，10-15%的重度再生障碍性贫血病例会发展为骨髓增生异常综合征和白血病。[38]根据一项研究，对免疫抑制治疗有反应的儿童中有15.9%最终复发。[39]

较轻的疾病可能会自行消退。[38]

词源

“Aplastic”是两个古希腊语元素的组合：a-（意为“不”）和-plasis（意为“形成某个形状”）。[40]“Anemia”是古希腊语元素an-（意为“无”）和-emia（新拉丁语，源自希腊语-(h)aimia，意为“血”）的组合。[41]

流行病学

再生障碍性贫血是一种罕见的非癌性疾病，骨髓无法充分产生生存所需的血细胞。42据估计，全球再生障碍性贫血的发病率为每百万人0.7-4.1例，男性和女性的患病率大致相等。[44]亚洲的再生障碍性贫血发病率是西方的2-3倍；美国每年有300-900例。43该病最常影响15-25岁和60岁以上的人群，但可见于所有年龄组。[43]

该病通常在生命中获得，而非遗传。[42]获得性病例通常与环境暴露有关，例如损害骨髓并损害其生成新血细胞能力的化学物质、药物和感染源。[44]然而，在许多情况下，该病的根本原因尚未找到。这被称为特发性再生障碍性贫血，占病例的75%。[43]由于对该病的治疗通常针对根本原因，这降低了治疗的有效性。[37]

再生障碍性贫血高风险人群包括接触高剂量辐射或有毒化学物质的人、服用某些处方药的人、已有自身免疫性疾病或血液疾病的人，以及孕妇。[45]目前尚不存在用于早期检测再生障碍性贫血的筛查测试。[43]

著名病例

• 玛丽·居里（Marie Curie）[46]
• 埃莉诺·罗斯福（Eleanor Roosevelt）[47]
• 唐尼·施密特（Donny Schmit）[48]
• 泰德·德维塔（Ted DeVita）[49]
• 德米特里奥·斯特拉托斯（Demetrio Stratos）[50]
• 约翰·迪尔（John Dill）（英国陆军元帅）[51]
• 罗伯特·麦克福尔（Robert McFall）（来自匹兹堡的石棉工人，曾起诉其表弟要求骨髓移植但未成功）[52]

参见

• 范可尼贫血（Fanconi anemia）
• 获得性纯红细胞再生障碍（Acquired pure red cell aplasia）

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外部链接

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