饮食、肠道微生物组与雌激素生理学：更年期健康与干预措施综述Diet, the Gut Microbiome, and Estrogen Physiology: A Review in Menopausal Health and Interventions

更年期是女性健康的关键过渡阶段，其特征是雌激素水平下降，以及心脏代谢、肌肉骨骼和泌尿生殖系统疾病风险增加。除了内分泌根源外，新出现的证据强调肠道微生物组是全身激素平衡的关键调节器。本综述综合了当前对雌激素与肠道微生物组双向关系及其对女性更年期健康影响的理解。现有研究的证据揭示了不同人群间的显著差异，反映了肠道微生物组（即雌激素组）在部分程度上调节雌激素的复杂性。虽然尚未确定适用于围绝经期各阶段女性的理想肠道微生物组成，这可能是因为健康女性中存在地理上独特的肠道微生物组特征，但更大的微生物多样性与改善的雌激素调节呈正相关。相反，在围绝经期，微生物多样性降低和厚壁菌门/拟杆菌门比例改变与炎症生物标志物有关，而炎症是许多围绝经期症状的关键驱动因素。尽管激素替代疗法仍然是围绝经期的主要临床干预措施，但我们强调新出现的证据，即饮食、合生元、植物雌激素和特定菌株益生菌在调节雌激素-肠道微生物组轴方面的辅助潜力，以改善健康寿命轨迹和更好的症状管理。未来的纵向研究整合饮食、肠道微生物组特征和症状轨迹，对于阐明这些机制在不同种族和地域间的差异至关重要。最终，理解本地化的饮食-微生物组相互作用将有助于开发可及、个性化且非激素的策略，以补充并增强围绝经期过渡期间主动管理的能动性。

更年期，定义为连续十二个月无月经，标志着女性生育期的结束。其前阶段，围绝经期，可持续多年，并涉及激素波动，导致一系列影响幸福感和生产力的症状。在美国，这些症状每年造成约18亿美元的生产力损失。围绝经期的标志是三种关键的激素变化：雌激素的波动性波动、孕激素水平下降以及促卵泡激素升高。雌激素的生成随FSH水平波动，并可能达到比35岁以下女性更高的浓度，而孕激素水平低于中生育年龄女性，并与体重指数呈负相关。女性体内雌激素及相关激素的波动和逐渐下降对多个生理系统和整体健康产生深远影响，更年期症状的严重程度通常因种族、地域和社会经济因素而异。多达90%的女性会经历某些更年期症状，约40%报告有降低日常生活质量的严重症状。虽然衰老和雌激素下降表现出重叠的临床特征，但更年期本身与超过30种不同的症状相关。这些症状包括体重增加、皮肤干燥、头发稀疏以及各种认知和心理症状。此外，泌尿生殖系统症状，如阴道干燥、刺激和反复尿路感染，也与更年期相关。症状模式和严重程度可能受种族影响，因为亚洲女性倾向于报告对血管舒缩症状的担忧较少，而认知问题更多，相比之下，其白人同龄人则相反。一项大型远程横断面研究也显示，脑雾、抑郁和焦虑、潮热、关节疼痛、皮肤干燥、体重增加和心血管风险增加等症状在白人女性中也比亚洲女性更常见。一项针对亚太地区五个主要国家1741名围绝经期女性的最新研究报告了总体较高的症状负担。研究发现，疲劳、关节疼痛、盗汗和注意力不集中尤其常见，并导致近一半受访女性的工作表现和日常功能受到显著干扰。在新加坡，关节痛是最常报告的症状，75%的女性经历不同程度的肌肉和关节疼痛。还观察到关节痛与其他活动能力症状相关，如肌肉力量差，以及与阴道干燥相关。在新加坡的亚洲女性中报告的其他症状包括抑郁、焦虑、潮热和皮肤干燥。围绝经期发生的雌激素下降和腹部肥胖累积被认为与慢性疾病的发展有关。此外，更年期的开始显著影响长期健康结果。如果更年期在45岁之前发生，则观察到心血管疾病风险增加50%，致命性冠心病和全因死亡率风险增加10%。此外，更年期较早的女性表现出较差的心血管、认知、骨骼、泌尿生殖和膀胱健康，这主要是由于过早失去了雌激素的保护作用。美国女性健康全国研究进一步表明，除了雌激素的丧失，有VMS病史的早期围绝经期女性骨密度也低于无VMS的女性，这导致更高的骨折风险。虽然认知症状通常在更年期后改善，但症状严重或社会经济地位较低的女性可能会经历持续的认知衰退。

人类肠道微生物组通过与多个生理系统的双向相互作用，在维持宿主稳态中起着关键作用。新出现的证据强调了肠道微生物群与全身激素（包括雌激素）之间的复杂相互作用。这种关系的核心是雌激素组，这是一组编码β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶和硫酸酯酶的肠道细菌基因，这些酶调节雌激素的代谢和循环。因此，肠道微生物组的失调，即菌群失衡，可能破坏雌激素稳态并促进雌激素相关疾病的发展。雌激素-肠道微生物组轴将在本综述的第4节中更详细地讨论。

本综述侧重于研究肠道微生物组和饮食因素如何影响围绝经期的健康寿命，强调更年期转变期间雌激素与肠道微生物组之间的关系。本综述还将讨论饮食、合生元、植物雌激素和特定菌株益生菌在调节雌激素-肠道微生物组轴方面的潜力，以及它们在改善围绝经期症状管理和健康寿命中的作用。

本叙述性综述的检索策略使用主要电子数据库，包括Google Scholar和Scopus，仅查找英文发表的研究。对于微生物组相关研究，仅纳入2015年1月1日至2025年12月31日期间发表的研究以保持相关性。本综述优先考虑临床研究，并尽可能纳入；否则，会提及体外研究以支持叙述。使用的一些检索词包括“围绝经期”、“更年期”、“雌激素”、“雌激素组”、“肠道微生物组”、“女性健康”、“更年期症状”、“益生菌”、“益生元”、“激素替代疗法”、“粪便微生物群移植”、“植物雌激素”、“传统中药”、“丹参”和“葛根”。

雌激素在生殖以外的许多身体功能中起着关键作用，而更年期期间雌激素水平下降可能导致重大的健康挑战。雌激素被认为具有心脏保护作用，通过改善血脂谱、抗血小板和抗氧化作用以及增强内皮功能，共同有助于降低动脉粥样硬化的风险。雌激素还与体重管理有关——它提高静息代谢率，增加能量消耗，作用于大脑的下丘脑，并与胰高血糖素样肽-1、胰岛素和瘦素相互作用以控制饥饿和饱腹感。更年期雌激素水平低的女性由于食欲控制失调和胰岛素抵抗，患肥胖和代谢紊乱（如2型糖尿病）的风险更高。此外，文献表明，雌激素在将女性心血管事件延迟约十年方面起着关键作用，与男性相比。文献报道了雌激素在维持女性认知功能和情绪中的作用。雌激素调节前额叶皮层和海马体中的受体，促进突触密度和树突棘生长，这对认知功能和压力韧性至关重要。此外，据报道，雌激素还能减少β-淀粉样蛋白积累、神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍，并改善胆碱能和血清素能信号传导。这些机制赋予了对衰老和早发性阿尔茨海默病及痴呆的神经保护作用。雌激素还调节与情绪和动机有关的神经递质系统，包括血清素、多巴胺和谷氨酸，其受体结合与改善情绪和降低抑郁风险有关。还有报道称，雌激素通过维持血流、保护血管和维持血脑屏障来支持大脑健康。因此，其在围绝经期的波动和下降可能会增加血管问题的风险，并导致认知能力下降更快。因此，很明显雌激素对维持健康至关重要，其在围绝经期的下降可能导致多种临床后果，例如心血管风险增加、阿尔茨海默病、肥胖和2型糖尿病。

雌激素主要由胆固醇合成，约90%由卵巢分泌，少量由肾上腺和脂肪组织产生。雌激素有三种主要形式——雌酮、雌二醇和雌三醇，其中E2在绝经前是最普遍和生物活性最强的。E1在脂肪组织中由肾上腺激素合成，在绝经后发挥更重要的作用，而E3是最弱的雌激素，主要在妊娠期间由胎盘大量产生。雌激素通过两种类型的受体调节许多关键代谢功能——经典核受体和新型细胞表面膜受体。雌激素受体，特别是ERα，是食欲、体重、脂肪分布、炎症、葡萄糖稳态、脂肪分解/脂肪生成、能量消耗、生殖和认知的关键调节因子。这些雌激素（尤其是在围绝经期和疾病状态下）的精确组织特异性动力学、信号通路和环境依赖性受体调节尚未完全阐明。

在女性的生育年龄，总雌激素的平均水平为100-250 pg/mL；然而，绝经后循环E2的浓度降至10 pg/mL，与男性相似。据报道，在围绝经期，由于非典型的卵泡活动，包括黄体期异位和黄体期滞后周期，女性E2水平显著升高。这些周期的特点是高E2和低孕酮水平，通常是由于大型非排卵卵泡的发育所致。随着卵巢储备的减少，涉及抑制素B和FSH的反馈调节变得紊乱，进一步加剧了激素不稳定。在围绝经期晚期，症状通常更严重时，雌激素水平趋于更持续地下降，尤其是在无排卵周期期间，导致绝经后持续低雌激素水平和典型更年期症状的出现。这些在整个围绝经期的雌激素变化反映了一种需要差异化方法来调节雌激素水平的需求。

除了衰老，遗传、环境、生活方式和饮食等其他因素似乎也影响雌激素水平。

研究表明，ER基因多态性可以显著调节E2波动的影响，因为这些导致ER蛋白结构的变异，进而影响与E2的结合亲和力和下游信号通路的激活。这可以部分解释女性对E2波动的差异性反应。

众所周知，环境污染物，特别是内分泌干扰化学物质，对女性尤其成问题，因为它们会加速生殖衰老并导致更年期提前到来。在一项针对25,957名18-65岁女性的队列研究中，发现全氟碳化物暴露与42岁以上女性E2降低和早发更年期之间存在关联，验证了PFCs在破坏正常内分泌调节方面的因果作用。在另一项研究中，研究人员观察到，暴露于空气污染物NO2、O3和小于2.5微米的颗粒物增加与跨更年期阶段的E2和FSH水平显著下降有关，这表明空气污染物对女性生殖激素的有害影响。

最近的证据表明，生活方式和饮食也会影响雌激素的产生。研究表明，类似于地中海饮食的饮食模式可以降低循环E2水平并改善雌激素代谢物谱，从而减轻体重、血压、血液ω6:ω3比率、甘油三酯、血糖、总胆固醇和低密度脂蛋白水平。这种饮食模式也可能改善情绪、抑郁和VMS。通过饮食和中高强度运动相结合的方式减轻体重，与全身E2水平降低16-20%以及性激素结合球蛋白增加密切相关，后者调节雌激素的生物利用度，可能有助于降低乳腺癌风险。

肠道微生物组通过肠肝循环调节循环雌激素水平。在卵巢、肾上腺和脂肪组织中合成的雌激素经历葡萄糖醛酸化，这是一种促进其通过胆汁排泄到肠道的结合过程。一旦进入肠道，统称为雌激素组的细菌基因编码β-葡萄糖醛酸酶，该酶去结合这些葡萄糖醛酸化的雌激素并恢复其生物活性。重新激活的雌激素随后被重新吸收穿过肠上皮并返回全身循环供身体再利用。肠道微生物β-葡萄糖醛酸酶基因是雌激素组的关键组成部分，已在多个细菌分类群中检测到，特别是厚壁菌门和拟杆菌门。Shin等人报告，循环E2水平较高的女性表现出更高的拟杆菌门与厚壁菌门比率，支持了这些分类群在雌激素调节中的作用。在微生物酶中，β-葡萄糖醛酸酶通过重新激活去结合的雌激素发挥核心作用，从而影响肠肝循环和全身雌激素的生物利用度。更年期与肠道微生物多样性降低有关，雌激素组的相关性似乎因生命阶段而异。在绝经前女性中，粪便微生物组丰富度与雌激素几乎没有相关性，而在绝经后女性中，肠道多样性与循环非卵巢雌激素水平密切相关。这表明，随着内源性雌激素产生下降，微生物对雌激素的调节变得更加显著。

在绝经前女性中，雌激素主要在卵巢和胎盘中合成，而随着卵巢雌激素下降，肾脏、脂肪组织、皮肤和大脑在绝经后贡献更大。随着全身雌激素耗竭，受体介导的调节变得更加突出。Mosconi等人在绝经后大脑中观察到更高的雌激素受体密度，这被解释为一种维持雌激素依赖性神经功能的代偿机制。然而，情绪变化等症状持续存在，强调受体上调无法完全弥补激素损失，并需要恢复雌激素丰度。肠道微生物群在雌激素代谢中起着核心作用，通过影响胆汁酸稳态和结合雌激素的再激活。结合雌激素依赖胆汁介导的肠道运输，在此过程中，产生β-葡萄糖醛酸酶的细菌将其去结合，从而实现再吸收和全身可用性。β-葡萄糖醛酸酶丰度的改变与雌激素生物利用度的变化有关，尽管其效果似乎依赖于环境。例如，β-葡萄糖苷酶活性与多囊卵巢综合征患者的E2呈正相关，但与对照组呈负相关。生命阶段也影响β-葡萄糖醛酸酶活性。在一项针对西班牙裔女性的研究中，绝经后女性的β-葡萄糖醛酸酶丰度低于绝经前女性，而另一项针对多种族女性的研究则报告了绝经后水平更高，表明在雌激素靶组织中可能存在旁分泌作用。这些差异可能反映了人口统计学和生理学的变异性，包括体重指数、种族、围绝经期阶段、饮食和生活方式习惯等方面的差异，以及其它混杂因素，突显了雌激素代谢中微生物调节的复杂性。需要进一步研究以确定β-葡萄糖醛酸酶是否以及在何种条件下直接调节全身雌激素，以便更好地将其作为雌激素敏感性疾病中的生物标志物或治疗靶点。

肠道内的雌激素代谢主要由β-葡萄糖醛酸酶和/或β-半乳糖苷酶介导，这两种酶都由多种细菌属产生。尽管尚不清楚尽管尚不清楚对绝经后女性来说什么是理想的肠道微生物组组成，但更高的肠道微生物多样性始终与改善的雌激素调节相关。这一观点部分得到以下发现的支持：经抗生素处理的小鼠游离E2水平低于未经处理的小鼠。在绝经后女性和男性中，非卵巢雌激素水平与梭菌纲和瘤胃球菌科分类群密切相关，而这种关联在绝经前并不存在。绝经期厚壁菌门丰度降低与更高的β-葡萄糖醛酸酶活性相关，表明微生物对雌激素循环存在代偿机制。在青春期，当雌激素水平显著且快速上升时，研究发现女孩比男孩表现出更大的组成性变化，特别是在瘤胃球菌科、毛螺菌科、拟杆菌目、Paludibacter、Macellibacteroides和Barnesiella中。在卵巢切除大鼠中，拟杆菌门与厚壁菌门的比率增加，而绝经后女性补充雌激素则逆转了这一变化。这些发现共同强调了雌激素与肠道微生物组之间存在一个双向调节回路，该回路随生命阶段而演变。

在女性中，较高的循环雌激素水平通常与更大的肠道微生物多样性相关。一些分类群已被证明与E2水平相关。例如，在韩国女性中，Slackia和Butyricimonas与血清E2呈负相关，而在中国女性中，Acinetobacter guillouiae、Aggregatibacter segnis和动物双歧杆菌与E2呈正相关。同样，在中国围绝经期女性中，Monologues、Facalibaterium、Dialister和毛螺菌科与E2浓度呈正相关。这些发现共同支持了雌激素可用性塑造肠道微生物群生态景观的观点。

随着女性过渡到更年期，雌激素水平下降伴随着肠道微生物组的显著改变。尽管各项研究结果存在差异，但一些研究报告了绝经后女性微生物α多样性的降低。常见的组成模式包括厚壁菌门（特别是罗斯氏菌属和瘤胃球菌属）的减少，以及拟杆菌门（如拟杆菌属、副拟杆菌属和普雷沃氏菌属）的富集，导致绝经后女性厚壁菌门与拟杆菌门比率降低。然而，受影响的特定分类群似乎因人群而异。在中国队列中，绝经后女性罗斯氏菌属减少，而Tolumonas富集；在西班牙女性中，绝经后女性嗜血杆菌属和Dorea富集，而新生儿梭菌减少。在西班牙裔/拉丁裔女性中，Sutterella wadsworthensis丰度更高，而绝经后个体中Akkermansia muciniphila减少。这些差异可能反映了种族、饮食和生活方式对微生物生态的综合影响。

即使在更年期症状严重程度谱系中，也观察到了独特的肠道微生物特征。Liu等人观察到，尽管健康绝经后女性和患有更年期综合征的女性之间的整体肠道微生物组（α和β多样性）没有差异，但特定分类群存在显著差异。患有MPS的女性表现出更高水平的Bifidobacterium longum、Bifidobacterium adolescentis、Eubacterium biforme和Bacteroides ovatus，以及较低丰度的Acinetobacter guillouiae、Aggregatibacter segnis、Bacteroides coprophilus、Bifidobacterium animalis、Clostridium celatum和Ruminococcus albus。同样，在FSH高、E2水平低的围绝经期女性中，Faecalibacterium、Subdolibranulum、Agathobacter、未分类的毛螺菌科和罗斯氏菌属减少，而拟杆菌属、埃希氏-志贺氏菌属、双歧杆菌属和布劳特氏菌属富集。这些发现表明，即使在相似的生命阶段内，微生物组也可能反映激素状态和症状变化。

肠道微生物组，包括雌激素组，受宿主因素塑造，形成了雌激素信号与肠道微生物群之间的双向网络。新出现的证据表明，雌激素通过其受体可以重塑肠道群落结构，而微生物β-葡萄糖醛酸酶和相关酶通过上述肠肝循环反过来调节宿主雌激素暴露。在此框架内，ER基因的宿主变异、与肥胖相关的雌激素产生以及生活方式因素（如运动、吸烟和饮酒）作为关键调节因子，共同决定了个体的肠道微生物群、雌激素生物利用度以及对更年期等激素敏感状况的风险谱。

例如，激活ERα（而非ERβ）会降低厚壁菌门与拟杆菌门的比率，模拟非肥胖的肠道微生物组特征。由于厚壁菌门减少与更高的β-葡萄糖醛酸酶活性相关，因此增加ERα信号传导的基因多态性可能会增加β-葡萄糖醛酸酶活性和雌激素重吸收。

较高的BMI，特别是中心性肥胖，会增加雄激素向E1或E2的外周芳构化，导致更高的基线E2产生。这种增加的E2负荷经历肝脏结合和胆汁排泄进入肠腔，在那里成为雌激素组的底物。肥胖与肠道菌群失调有关，表现为更高的厚壁菌门丰度和更高的厚壁菌门/拟杆菌门比率。多项研究报告了肥胖中β-葡萄糖醛酸酶活性升高，表明微生物雌激素再激活的潜力增加，尽管具体的去结合分类群尚未被表征。脂肪源性雌激素升高和有效去结合雌激素的“肥胖”微生物组的结合，增强了肠肝循环，并维持了相对雌激素过量的状态，增加了绝经后女性激素驱动型乳腺癌的风险。

规律的身体活动增加了微生物多样性，使肠道群落远离肥胖相关的构型，这与代谢参数的改善和慢性低度炎症的减少并行。运动可降低2型糖尿病风险，并通过激活ERα，恢复正常的BMI低厚壁菌门/拟杆菌门比率。此外，有氧运动也被证明可以增加α多样性，特别是像Akkermansia muciniphila这样的有益菌群，它促进短链脂肪酸的产生和平衡的雌激素代谢。目前的文献关于吸烟或饮酒对雌激素组酶活性具体影响的直接证据有限；虽然这些暴露持续诱导肠道菌群失调，但它们对雌激素代谢的机制影响在很大程度上是通过与微生物变化和炎症的间接关联推断出来的。

总之，研究表明肠道微生物组随着激素转变而动态演变。女性的更年期通常以微生物多样性降低和向类似于男性的组成模式转变为标志。尽管由于人群多样性、地理差异和方法学因素，研究结果有所不同，但可以观察到一致的趋势，即雌激素的丧失影响微生物生态，反过来，微生物的改变可能促成了更年期的代谢和症状表现。研究还表明，宿主因素在调节肠道微生物组和雌激素组活性中发挥作用。这种相互作用为旨在恢复微生物平衡、增强雌激素去结合稳态和减轻更年期相关健康影响的饮食、益生元或特定菌株益生菌干预提供了机会和有希望的途径。

更年期相关的肠道微生物组变化具有重要的临床意义，影响炎症、代谢、心理健康、骨密度和泌尿生殖功能。主要的细菌门，厚壁菌门和拟杆菌门，构成了人类肠道中超过90%的微生物。绝经后常见的厚壁菌门/拟杆菌门比率降低，与炎症和代谢紊乱有关。厚壁菌门，如瘤胃球菌属，产生维持肠道屏障和能量稳态的SCFAs。它们的耗竭会损害肠道屏障功能，促进炎症，并与抑郁症相关。相反，拟杆菌属的富集可能反映了代偿性但有时是病理性适应，而普雷沃氏菌属、Sutterella和Dorea的丰度较高则与肥胖有关。

微生物与更年期结局之间症状特异性的关联进一步支持了这种联系。在绝经后女性中，较高的Kupperman指数和潮热评分与Blautia obeum、Butyricicoccus pullicaecorum和Ruminococcus torques呈正相关，与Lactobacillus delbrueckii和Clostridium cocleatum呈负相关。这些发现表明，肠道菌群失调通过炎症和改变的激素代谢构成了多种更年期相关症状的基础。

围绝经期的微生物变化也与心脏代谢参数的差异有关。在绝经后女性中丰度较低的Clostridium lactatifermentans，与较高的高密度脂蛋白和较低的代谢综合征风险相关，而富集的Sutterella wadsworthensis则与较高的血压相关。Akkermansia muciniphila，一种在绝经后减少的产生β-葡萄糖醛酸酶的细菌，与代谢综合征呈负相关。动物双歧杆菌（一种具有抗炎和代谢益处的益生菌）的减少，可能导致更年期代谢症状。

肠道微生物群也参与绝经后骨质疏松症，主要通过免疫和代谢调节。雌激素缺乏与Tolumonas、Megamonas和梭杆菌属（与促炎相关的分类群）的富集以及产生SCFAs的属（如Romboutsia、柯林斯菌属和双歧杆菌属）的减少有关，这些属支持骨形成。这些微生物变化可能通过增加破骨细胞活性和降低骨密度来促进骨质疏松症。

更年期雌激素下降也会改变阴道上皮和微生物群。绝经后乳杆菌属的耗竭会提高阴道pH值，促进病原体定植，导致更年期泌尿生殖系统综合征。几项研究已显示口服益生菌在调节肠道-阴道轴、恢复微生物平衡和改善女性阴道健康方面的作用。含有鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14的益生菌胶囊，在干预30天后，能够调节患有细菌性阴道病的孕妇的阴道微生物组，使其向未感染者的方向转变。在另一项研究中，益生菌菌株加氏乳杆菌CECT 30648在口服给药后，以10^9 CFU的剂量在55.9%的健康女性阴道道中定植，从而显示出支持阴道健康的潜力。因此，更年期相关的肠道微生物群失调很可能影响阴道微生物群，并导致更年期开始时观察到的症状，这需要进一步研究来验证。

激素替代疗法目前是管理更年期血管舒缩和泌尿生殖系统症状的标准一线治疗方法。HRT通过提供外源性雌激素（单独或与孕激素联用）来对抗雌激素缺乏，并已被临床证明可缓解更年期症状。在Leite等人的一项研究中，对绝经前女性、接受HRT的绝经后女性和未接受HRT的绝经后女性的肠道微生物组特征进行比较发现，HRT使用者的微生物群组成更类似于绝经前女性，其特点是普雷沃氏菌属更高，埃希氏菌属和克雷伯氏菌属更低。相比之下，非使用者表现出变形菌门增加、拟杆菌门减少以及整体微生物多样性降低。在患有卵巢早衰的女性中观察到了类似的结果，HRT部分恢复了微生物平衡。这些研究共同表明，HRT不仅能缓解更年期症状，还能恢复肠道微生物多样性并影响雌激素生物利用度。

尽管如此，HRT具有显著的风险。雌孕激素联合方案会略微增加心血管事件（如中风和静脉血栓栓塞）的发生率，特别是在60岁以后或绝经超过十年后开始使用时。长期HRT也与乳腺癌风险增加10-30%有关，并伴有其他副作用，如阴道出血。因此，围绕HRT的安全性问题已推动了对非激素和靶向微生物组干预措施的兴趣日益增长。

根据联合国粮农组织和世界卫生组织的定义，益生菌是指在摄入足够量时对宿主健康有益的活微生物。虽然益生菌通常促进健康的肠道微生物组，但特定益生菌可以通过去结合反应代谢雌激素，以促进其重吸收并影响全身雌激素的可用性。Honda等人的一项研究使用具有β-葡萄糖醛酸酶活性的益生菌来调节围绝经期和绝经后女性的雌激素水平——在筛选的84株乳酸菌和双歧杆菌菌株中，短乳杆菌和鼠李糖乳杆菌的特定菌株表现出去结合雌激素的能力，其中短乳杆菌KABP052在体外表现出最强的β-葡萄糖醛酸酶活性。一项初步的随机安慰剂对照试验表明，与安慰剂相比，含有短乳杆菌KABP052的益生菌配方在12周后保持了血清雌激素水平，E2和E1水平更高。

益生菌也已在临床前模型中证明了改善更年期相关代谢紊乱的能力。使用体内卵巢切除小鼠模型，长双歧杆菌15M1被证明可以对抗更年期肥胖。此外，植物乳杆菌30M5补充剂与大豆异黄酮联用，比单独使用任一种干预措施更能有效地改善脂质代谢紊乱。这种组合改变了肠道微生物组成，增加了SCFA产量，并增强了循环雌激素。

另一项在卵巢切除小鼠模型中进行的临床前研究表明，补充嗜酸乳杆菌ATCC 4356改善了骨小梁和皮质骨微结构，提高了骨密度，并通过改变Treg-Th17平衡、抑制破骨细胞生成细胞因子和促进抗破骨细胞生成因子来调节免疫反应。这证明了嗜酸乳杆菌作为绝经后骨质疏松症潜在骨保护益生菌的有希望证据。在人类中，在早期绝经后女性中补充含有不同益生菌菌株的合生元，在患有骨量减少或较高BMI的参与者中减弱了股骨和髋部的骨丢失。该干预措施还调节了肠道微生物组功能途径，表明在代谢受损或骨量减少的绝经后人群中，合生元补充剂对肠道-骨骼健康有益。

表达3β-羟基类固醇脱氢酶的微生物与较低的血清E2水平相关，导致抑郁样行为，从而表明肠道微生物群是情绪障碍的治疗靶点。肠道微生物组菌群失调与一系列神经和压力相关疾病有关，而益生菌补充剂已显示出恢复微生物稳态和缓解抑郁症状的前景。例如，施用鼠李糖乳杆菌JB-1增加了大脑中的γ-氨基丁酸和N-乙酰天门冬氨酸，直接将益生菌干预与神经递质调节和改变的大脑活动联系起来。

此外，益生菌可以成为有用的辅助手段，以最小化绝经后女性HRT的相关风险，包括治疗有症状的阴道萎缩。E3是三种主要雌激素中最弱的，由于其局部作用于泌尿生殖组织且全身刺激最小，因此在绝经后治疗中更受青睐，使其成为管理更年期症状同时最小化致癌风险的更安全替代方案。有趣的是，益生菌施用可能允许减少E3的剂量，从而进一步增强其安全性——据报道，低剂量E3与嗜酸乳杆菌联用导致血清E3短暂升高，但E1或E2未升高，后者在乳腺癌背景下更令人担忧。这些发现表明，与标准的0.5 mg E3剂量不同，0.03 mg E3与嗜酸乳杆菌联用不会引起显著的全身吸收或临床上相关的雌激素水平升高。在这种情况下，益生菌嗜酸乳杆菌作为辅助剂，降低了与高剂量E3相关的风险，同时显示出缓解泌尿生殖系统萎缩的功效。

总之，这些发现强调，特定菌株的益生菌，特别是乳酸菌，可以支持雌激素平衡、脂质代谢、骨骼完整性以及认知和泌尿生殖健康。尽管如此，仍需要大规模临床试验来确认其在女性更年期健康中的有效性和安全性。

益生元被定义为“一种被宿主微生物选择性利用从而赋予健康益处的底物”，通常，益生元是不可消化的可溶性纤维，作为宿主肠道中有益微生物的“食物”。通常，益生元通过调节肠道微生物组来改善宿主健康，包括改善钙吸收、调节血糖和增强结肠SCFA的产生，从而降低结肠pH值并改善钙溶解度和转运蛋白表达。在绝经后女性中，低聚果糖或菊粉型果聚糖补充剂与血浆异黄酮浓度升高有关，增强了膳食植物雌激素的生物利用度，这可能补偿内源性雌激素的下降。FOS还改善了钙吸收，因此在雌激素缺乏条件下支持骨骼健康。此外，在一项初步研究中，据报道，在年轻的日本女性运动员中，摄入含有菊粉和乳果糖的益生元可抑制骨吸收标志物，并增加双歧杆菌的丰度，从而带来肠道和骨骼健康益处。类似地，据报道，低聚半乳糖可改善钙的生物利用度，减轻骨丢失，并支持雌激素减少的绝经后女性的骨骼健康。

乳果糖是一种益生元，是经过热处理的乳糖二糖，可抑制肠道中的β-葡萄糖醛酸酶活性，从而影响雌激素的肠肝循环。在更年期女性中，乳果糖改善了钙摄取，这是抵消雌激素缺乏相关骨质疏松症的关键因素，并可能减少雌激素代谢物的再激活，降低雌激素驱动的癌症风险。乳果糖介导的微生物β-葡萄糖醛酸酶活性抑制似乎与酶在去结合雌激素以进行肠肝循环中的作用相矛盾。然而，这种效果是依赖环境的，因为在雌激素过多的情况下，过度的β-葡萄糖醛酸酶活性可以促进致癌性雌激素代谢物的再激活，而抑制它则有助于降低雌激素相关的致癌风险。在循环雌激素水平已经较低的绝经后女性中，乳果糖的主要益处...主要益处涉及其改善的钙吸收、肠道微生物组成调节和减少的肠道炎症，从而支持骨骼和代谢健康。

在几个临床前模型中，益生元混合物，包括FOS和GOS的混合物以及菊粉和乳果糖的混合物，在促进钙吸收和管理更年期相关骨质疏松症方面显示出有希望的结果。总的来说，文献支持益生元补充剂作为促进骨骼完整性和可能降低女性健康骨折风险的有效策略，迄今为止大多数证据强调其在改善矿物质生物利用度方面的作用。如上所述，新发现也指向了复杂的肠道-骨骼信号网络内更广泛的肠道微生物贡献，但这些相互作用仍知之甚少。综合来看，证据表明益生元为不同生命阶段的女性带来益处，并且在预防和治疗应用中都具有前景。

植物雌激素，植物性化合物，在结构上与雌激素相似，已因其在女性健康中的潜在治疗作用而被研究。植物雌激素，如异黄酮和大豆苷元和木脂素，根据内源性激素水平发挥弱雌激素或抗雌激素作用。富含木脂素的亚麻籽增加了2-羟基雌酮与16α-羟基雌酮的比率，有利于抗雌激素代谢，并可能降低激素依赖性癌症。2-OHE1被认为是抗雌激素的，而16α-OHE1被认为是促癌的；较低的比率被认为反映了生物活性更强的16α-OHE1占主导地位，与癌症风险增加有关。异黄酮，如大豆苷元和染料木素，提供血管舒缩缓解、骨保护和泌尿生殖保护作用，尽管其功效通常与HRT相比适中。

重要的是要强调，植物雌激素的生物活性取决于肠道微生物的转化。某些细菌将大豆异黄酮大豆苷元转化为雌马酚，一种具有更强雌激素潜力的代谢物。只有“雌马酚生产者”，即其肠道微生物组含有能产生雌马酚的细菌的女性，才能在临床试验中体验到潮热频率和严重程度的显著降低。植物雌激素还通过富集有益菌群，如普拉梭菌和肠球菌，来影响微生物平衡。除了植物雌激素，增加膳食纤维摄入已被证明可以支持肠道稳定性和症状缓解。一项为期12周的低脂、植物性纯素饮食改善了潮热严重程度，而高纤维和低血糖指数饮食与更年期症状负担降低相关。

传统中草药，如丹参和葛根，表现出调节微生物组和雌激素特性的双重作用。丹参促进有益肠道细菌并缓解血管舒缩症状，临床研究报告更年期评定量表评分降低约39%，E2水平改善。葛根富含葛根素、大豆苷元和染料木素，可改善肠道微生物多样性并减少氧化应激，在人体试验中显示出显著的缓解症状效果。 Ashwagandha也通过抗炎途径显示出改善情绪和泌尿生殖系统症状的潜力。此外，Ashokarishta、Ashwagandha Churna和Praval Pishti的组合在缓解更年期相关症状方面显示出与HRT相当的结果，突显了其作为可行替代方案的潜力。

尽管有这些有希望的发现，但仍需要进一步研究来阐明饮食干预、肠道微生物动力学和更年期症状轨迹之间的相互关系。同时监测膳食摄入、肠道微生物群组成个体差异和症状进展的纵向研究，对于阐明这些复杂的相互作用并为制定个性化的、非激素的更年期症状管理治疗策略至关重要。

粪便微生物群移植是一种新兴的治疗方法，用于多种以肠道微生物组失调为特征的疾病，特别是通过将失调的肠道微生物组恢复为健康的群落状态。FMT在治疗艰难梭菌感染方面有超过90%的成功率，并已应用于各种其他胃肠道适应症，成功率不一。临床前模型表明FMT在更年期相关疾病中的潜力。Ma等人对老年大鼠进行为期12周和24周的年轻大鼠FMT治疗老年性骨质疏松症，发现通过改变肠道微生物组组成和改善肠道屏障功能，骨丢失显著减少。Zhang等人对卵巢切除诱导的骨质疏松症小鼠进行了为期8周的健康小鼠FMT，同样发现肠道微生物组组成和肠道屏障通透性发生了改变。此外，SCFA水平升高，促破骨细胞生成细胞因子的释放受到抑制，这些共同阻止了这些小鼠中卵巢切除诱导的骨丢失。Huang等人对卵巢切除小鼠进行了为期8周的健康雌性小鼠FMT，发现阴道萎缩得到缓解，可能是通过刺激上皮层细胞增殖。虽然这些发现令人鼓舞，但多个临床障碍导致了缺乏稳健的人体研究。这些包括供体-受体匹配和给药途径，这会影响患者的接受度、安全性和有效性。虽然罕见，但使用FMT的安全问题包括意外引入机会性感染。因此，需要进行严格的临床评估，以将FMT确立为治疗更年期相关疾病的可行治疗策略。

在各种治疗模式中，恢复微生物多样性的干预措施，无论是通过HRT、益生菌、益生元、膳食植物雌激素、草药还是FMT，都显示出缓解更年期相关症状的潜力。尽管用于围绝经期管理的非激素选择从长远来看通常比全身性HRT更安全，但其长期安全性同样取决于个体化的剂量、持续时间和合并症考虑。尽管如此，激素平衡和微生物组调节的趋同表明，为个性化、非激素策略提供了有希望的途径，以增强女性在围绝经期及以后的健康。

虽然肠道微生物组，包括雌激素组，已被证明与围绝经期及相关症状的表现有关，但证明因果关系的研究仍然很少且处于初期阶段。迄今为止，根据症状严重程度，不同人群之间缺乏一致的微生物组特征。这可能归因于地域、年龄和自报测量主观性的差异。此外，肠道微生物组特征和围绝经期症状的患病率因种族和地域而异，这可能进一步混淆了在西方人群中观察到的关联的有效性。因此，对处于不同围绝经期阶段和症状严重程度的女性进行纵向研究至关重要，特别是在非西方地理区域，以阐明宿主因素如何解释症状、激素水平和肠道微生物组特征方面巨大的个体间差异。有了这些见解，我们将能够设计更好的方法来识别那些将从微生物组介导的辅助疗法中受益的女性。

除了识别围绝经期症状严重程度和合并症的肠道微生物生物标志物和介质外，阐明饮食和合生元对肠道微生物组和症状表现的影响，将有助于设计更好的微生物组介导的饮食方法，作为HRT的辅助或替代方案来管理围绝经期症状。总而言之，对本地化饮食-微生物组相互作用及其对围绝经期症状影响的更好理解，为开发可及的解决方案提供了机会，这些解决方案利用可操作、本地化的见解来改善整个围绝经期窗口期的女性健康。

概念化，G.J.M.Y. 和 E.P.；资源，M.J.S.L., E.P., E.S., C.H.G., R.Y. 和 G.J.M.Y.；数据整理，M.J.S.L., E.P., E.S., C.H.G., R.Y. 和 G.J.M.Y.；撰写——初稿准备、审阅和编辑，M.J.S.L., E.P., E.S., C.H.G., R.Y. 和 G.J.M.Y.；可视化，M.J.S.L. 和 E.S.；监督，G.J.M.Y.；资金获取，G.J.M.Y.。所有作者均已阅读并同意发表的手稿版本。

本研究由RIE2025生物医学委员会战略基金C240314055资助，由新加坡科技研究局管理。

不适用。

不适用。

本综述文章未创建或分析任何新数据。数据共享不适用于本文。

我们感谢Ashley Yu在生成图表方面的支持。

Ching Hwee Gan是AMILI Pte Ltd公司的职员。其余作者声明，本综述文章是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

本文使用了以下缩写：

2-OHE1: 2-羟基雌酮

16α-OHE1: 16α-羟基雌酮

BMI: 身体质量指数

BV: 细菌性阴道病

CFU: 菌落形成单位

COX-2: 环氧合酶-2

ER: 雌激素受体

FAO: 联合国粮食及农业组织

FC: 倍数变化

FMT: 粪便微生物群移植

FOS: 低聚果糖

FSH: 促卵泡激素

GABA: γ-氨基丁酸

GI: 血糖指数

GLP-1: 胰高血糖素样肽-1

GOS: 低聚半乳糖

GSM: 更年期泌尿生殖系统综合征

HDL: 高密度脂蛋白

HRT: 激素替代疗法

IL-8: 白细胞介素-8

KI: Kupperman指数

LDL: 低密度脂蛋白

LOOP: 黄体期异位

MPS: 更年期综合征

PFC: 全氟碳化物

PCOS: 多囊卵巢综合征

PM2.5: 细颗粒物

SCFA: 短链脂肪酸

T2D: 2型糖尿病

VMS: 血管舒缩症状

WHO: 世界卫生组织

（此处省略参考文献列表，原文包含大量参考文献，已按要求全部处理）

（此处省略原文中的图1、图2和表1，它们已按要求被识别为正文内容的一部分，并在翻译中提及）

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