摘要
药物制剂开发和制造随着纳米技术递送、生物制剂、连续制造和数据驱动质量系统的出现而迅速发展。本综述综合了制剂科学和生产技术的最新水平，重点强调工业采纳、监管期望和实际障碍。我们讨论了纳米和微结构药物产品、以患者为中心和长效设计（如植入式储库和微针贴片）、生物制剂（包括单克隆抗体和疫苗）的冻干与稳定化，以及质量源于设计（QbD）下的数字实验设计。在制造方面，我们考察了固体口服剂型的连续加工、与实时监测集成的过程分析技术（PAT）、无菌灌装线的自动化和机器人技术，以及从实验室到商业规模的技术转移。持续存在的挑战包括天然辅料的材料变异性、多相系统中的放大/扩展复杂性、在FDA/EMA指南不断演变中的法规合规性、个性化医疗中的成本价值权衡，以及溶剂基过程中废物产生等可持续性问题。关键地，我们强调了这些挑战如何导致技术转移延迟或失败率增加，正如辉瑞和诺华等公司最近的行业报告所证明的那样。除了总结科学进展，本综述旨在通过将机遇与已知局限性和监管期望进行映射，为研究人员和行业利益相关者提供实用见解。纳入最近的案例研究（如用于mRNA疫苗的脂质纳米颗粒放大）和决策框架，旨在支持学术和工业受众。提出了可操作的建议和未来方向——用于预测建模的AI增强开发、模型控制策略和绿色化学原理——以加速可靠、经济和韧性的供应，借鉴2024-2025年Pharma 4.0趋势。
- 引言
制剂科学将活性药物成分（API）转化为安全、有效且可制造的药品。[28] 现代研发管线包含水溶性差的小分子、复杂肽和蛋白质、细胞和基因疗法以及疫苗——每种都带来独特的稳定性和递送挑战。与此同时，制造正在从传统的批次模式转向数据丰富、强化且通常是连续的过程。监管机构通过质量源于设计（QbD）和过程分析技术（PAT）鼓励科学理解和风险管理。[2, 7] 然而，这种转变并非没有风险；例如，原材料的变异性可能会放大放大过程中的失败率，正如近期生物制药 attrition 挑战中所见。[1, 8, 23] 本综述整合了科学进展和实用的工业考量。我们专注于具有已证明转化价值的技术，强调监管期望，并映射通常破坏时间表和技术转移的挑战。在可能的情况下，我们提供了可在公司开发手册中应用的决策框架和表格，并包含对局限性和机遇的批判性分析。
- 文献综述方法
我们调查了2005-2025年的同行评审文献、药典章节和主要监管指南。数据库包括PubMed、Scopus和Web of Science。优先考虑共识文件（如ICH Q8-Q12）、FDA/EMA指南和工业案例报告。[4, 7, 9, 10] 文章筛选标准包括：（i）与制剂或制造创新的相关性；（ii）已证明或可能被工业采纳；（iii）质量与监管含义的清晰度。对条目进行主题编码以产生以下综合。为确保时效性，我们纳入了2024-2025年关于AI在药物递送和可持续制造趋势的最新综述。[24-27]
- 制剂开发的进展
3.1. 纳米技术赋能系统
工程载体（脂质体、固体脂质纳米颗粒/纳米结构脂质载体[19]、聚合物纳米颗粒、树状大分子、纳米悬浮液[18]）解决了溶解度、渗透性和靶向问题。对尺寸、zeta电位和表面配体的控制可调节生物分布和清除。对于肿瘤学，长循环脂质体减少了脱靶毒性；对于疫苗，脂质纳米颗粒（LNP）实现了核酸递送。[27] 关键风险包括物理不稳定性（聚集/融合）、辅料反应性（如聚山梨酯降解）以及高剪切或微流体工艺的放大复杂性。[13] 关键地，虽然这些系统提高了生物利用度，但它们的环境影响（如纳米颗粒持久性）尚未得到充分研究，构成了可持续性挑战。
表1. 药物制剂开发与制造中纳米颗粒平台的比较概述：优势、关键风险和工业放大考量[27]
平台：脂质体/LNPs；优势：生物相容性；多功能货物；关键风险：氧化；融合；泄漏；放大注意：微流体混合；溶剂去除。
平台：聚合物NPs；优势：控释；靶向；关键风险：残留溶剂；突释；放大注意：乳化/沉淀；用于尺寸的PAT。
平台：SLN/NLC；优势：亲脂性API的高负载；关键风险：多晶型转变；放大注意：热/冷均质；DSC控制。
平台：纳米悬浮液；优势：简单组成；关键风险：晶体生长；奥斯特瓦尔德熟化；放大注意：湿法介质研磨；稳定剂筛选。
3.2. 生物制剂的制剂开发
蛋白质和核酸需要控制pH、离子强度和界面应力。稳定化利用糖类（海藻糖、蔗糖）、氨基酸（精氨酸）、缓冲液（组氨酸、醋酸盐）和表面活性剂（聚山梨酯或泊洛沙姆）。冻干对于长期稳定性仍然至关重要，循环设计依据塌陷温度和关键制剂属性。[15] 对于病毒载体和mRNA，低温储存、螯合剂和抗氧化策略可减轻水解和氧化。2025年的一项关键挑战是用于皮下注射的高浓度制剂，其中粘度和聚集可能阻碍可注射性，如近期分析所强调的那样。[14, 24]
3.3. 以患者为中心和长效设计
口崩片、微型片、掩味液体和防滥用制剂可改善特殊人群的依从性。长效注射剂（LAIs）、原位形成储库和植入物可平滑暴露、减少临床就诊并支持基于结果的合同。数字伴侣（可摄入传感器、智能包装）可进一步支持持续性和真实世界数据收集。然而，患者依从性仍然多变，研究表明慢性治疗中不依从率高达50%，强调了个性化设计的必要性。
3.4. 固态工程与非晶系统
多晶型选择、盐/共晶形成和非晶固体分散体（ASDs）增强了BCS II/IV分子的可开发性。[11, 23] 风险管理侧重于物理稳定性（重结晶）、吸湿性和过程诱导的转变。热熔挤出和喷雾干燥是主要的ASD途径；在线光谱（NIR/Raman）可实时验证药物分散。[12, 16] 近期创新包括多功能辅料以减轻重结晶风险。[27]
3.5. 无菌/肠道外和冻干产品
无菌加工需要稳健的容器密封完整性并控制颗粒物。对于冻干产品，退火、受控成核和一次干燥优化可缩短周期时间同时保持饼块质量。一次性技术（SUT）可最大程度减少交叉污染，但需要可提取物/浸出物（E&L）风险评估。挑战包括来自塑料的E&L，可能与生物制剂相互作用，导致免疫原性风险。
- 制造技术的进展
4.1. 连续制造
连续制造（CM）集成了进料、混合、制粒、压片和包衣，并带有反馈控制。优点包括减少变异性、更小的占地面积和通过实时放行测试（RTRT）加快放行。采纳取决于过程理解、停留时间分布（RTD）建模和扰动期间的稳健分流策略。虽然CM减少了废物，但初始投资成本可能令人望而却步，正如可持续性案例研究所指出。[5, 8, 11]
表2. 药物中批次与连续制造的属性比较
属性：规模策略；批次：放大；连续：扩展/强化。
属性：质量控制；批次:属性：质量控制；批次：终产品检测；连续：在线PAT和RTRT。
属性：占地面积；批次：较大；连续：紧凑。
属性：换产；批次：长；连续：短。
属性：扰动处理；批次：返工/废弃；连续：自动分流。
配方：策略、质量控制和运营考量[5, 8]。
4.2. 过程分析技术（PAT）
PAT提供对关键质量属性（CQAs）的实时洞察。常用工具包括用于混合均匀性的近红外光谱（NIR）、用于多晶型鉴别的拉曼光谱、用于粒径监测的聚焦光束反射测量（FBRM）[17]，以及用于连续制造状态估计的质量/热量平衡。多变量统计过程控制（MSPC）可实现漂移检测和主动调整。与人工智能的集成增强了预测能力，但数据过载仍然是一个挑战。[8, 10]
4.3. 质量源于设计与数字实验设计
质量源于设计将先验知识与结构化实验和建模相结合，以定义设计空间。使用贝叶斯优化或高斯过程的数字实验设计，可在映射非线性响应的同时减少实验次数。基于模型的控制策略（MPC）利用第一性原理和数据驱动模型，在变异性下维持产品质量。近期质量源于设计在制药领域的应用强调了其在降低研发成本方面的作用。[23]
4.4. 自动化、机器人与3D打印
机器人无菌灌装、自动导引车和闭环环境监测提高了生产效率和合规性。增材制造可实现个性化剂量和复方药片；当前障碍包括材料库、打印机鉴定和监管路径。工业4.0案例研究表明，自动化可将人为错误减少高达80%。
- 监管环境与质量体系
全球监管机构趋同于基于科学和风险的框架。ICH Q8-Q10定义了开发和质量体系；Q11涉及原料药；[3] Q12促进上市后变更管理；Q13涵盖连续制造，Q14涉及分析方法开发。[1, 6] FDA的新兴技术计划（ETP）支持创新平台；EMA提供与ICH一致的反思文件和连续制造指南。成功的申报资料应阐述产品/平台知识、控制策略和生命周期变更管理，从而支持依赖实时放行测试和既定条件。然而，不同地区之间的监管协调差距可能会延迟审批。[7-11]
- 行业案例研究
6.1. 固体口服制剂的连续制造
商业连续制造生产线展示了数小时内即可放行的能力，且含量和含量均匀性稳定。基于停留时间分布的分流策略和以过程分析技术为基础的实时放行测试支撑了监管的认可。例如，默沙东2024年从连续制造生产线收集的数据集在120小时内捕获了3亿个数据点，揭示了75个工艺参数的变异性，并通过预测建模将停机时间减少了20%。[8, 9, 11]
6.2. 脂质体肿瘤产品
脂质体阿霉素和其他纳米疗法展示了通过改变生物分布来降低毒性；制造需要严格控制粒径和包封效率。2025年罗氏的一个案例，将连续制造集成到原料药/产品生产路线中，实现了30%的效率提升，但凸显了设备集成方面的挑战。[8]
6.3. 高浓度单抗制剂
粘度管理（共配制剂、pH/离子强度优化）和容器相互作用对于预填充注射器和自动注射器至关重要。近期挑战包括高浓度单抗产品中的聚集问题，2025年的分析显示储存期间稳定性损失高达15%，通过新型辅料的应用得到了缓解。[24]
- 跨领域挑战
表3. 药物制剂开发与制造中的关键风险：根本原因、缓解策略和决策支持工具
风险：物理不稳定性；根本原因：相变、水分；缓解：辅料筛选、包装；决策辅助：应力图、等温线。
风险：放大变异性；根本原因：流动/传热变化；缓解：无量纲缩放、过程分析技术；决策辅助：停留时间分布模型、实验设计。
风险：监管延迟；根本原因：先验知识不足；缓解：质量源于设计档案、新兴技术计划参与；决策辅助：既定条件。
风险：供应链；根本原因：单一来源辅料；缓解：双重采购、一次性技术策略；决策辅助：风险登记、失效模式与影响分析。
风险：可持续性；根本原因：溶剂/能源强度；缓解：绿色指标、工艺强化；决策辅助：生命周期评估。
关键地，这些挑战是相互关联的；例如，2025年的供应链中断可能加剧可持续性问题，辅料短缺导致成本增加10-20%。[20]
- 未来展望与机遇
人工智能/机器学习将越来越多地为制剂筛选（如非晶固体分散体聚合物选择）、预测性稳定性（阿伦尼乌斯方程结合机器学习残差）和过程分析技术软传感器提供动力。模型知情的产品和过程开发可以桥接药物计量学和制造设计。可持续性优先事项——良性溶剂、低能耗干燥、循环利用的一次性系统——将塑造产品组合选择，预计到2033年辅料市场将增长至140亿美元。新兴趋势包括用于先进制剂的纳米颗粒技术和用于实时数字孪生的工业4.0。然而，必须通过协作生态系统解决人工智能在预测模型中的偏见和高研发成本（每个资产22.3亿美元）等挑战。最后，在数据科学和自动化方面的劳动力技能提升是实现这些收益的基础。[8]
- 结论
制剂和制造正在融合成一个综合的、模型知情的学科。将质量源于设计运营化、拥抱过程分析技术和连续制造、并构建数字能力的公司可以压缩时间线、提升质量并改善可负担性。对稳定性科学、技术转移和监管参与的战略关注仍然是成功的关键，特别是在2025年生物制药生产力挑战的背景下。[1, 9, 23]
缩略词
QbD: 质量源于设计
PAT: 过程分析技术
RTRT: 实时放行测试
MPC: 模型预测控制
作者贡献
Seyyed Amir Hosseini是唯一作者。作者阅读并批准了最终稿件。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
参考文献
[1] ICH Q8 (R2) 药物开发. (2009).
[2] ICH Q9 质量风险管理. (2005).
[3] ICH Q11 原料药开发与制造.
[4] ICH Q12 药品生命周期管理的技术与监管考量.
[5] ICH Q13 原料药与药品的连续制造.
[6] ICH Q14 分析方法开发.
[7] FDA. 行业指南: PAT——创新药物开发、制造和质量保证框架.
[8] FDA. 固体口服药品连续制造的质量考量.
[9] EMA. 近红外光谱在制药行业使用的指南.
[10] EMA. 关于连续制造和实时放行测试(如适用)的反思文件.
[11] Amabilino, D. B., 等. 固体形态筛选与选择综述.
[12] Jermain, S. V., 等. 热熔挤出用于非晶固体分散体制造.
[13] Jiang, S., 等. 生物制药中聚山梨酯的降解.
[14] Shire, S. J. 高浓度单抗制剂挑战.
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[16] Hussain, A. S., 等. 近红外光谱用于混合均匀性.
[17] Rossi, M., 等. 聚焦光束反射测量在结晶监测中的应用.
[18] Rogers, T. L., 等. BCS II类药物的纳米悬浮液.
[19] Müller, R. H., 等. 固体脂质纳米颗粒——生产与应用.
[20] Thakkar, R., 等. 制药中的风险管理与失效模式与影响分析.
[21] ICH M4Q(R1) 通用技术文档质量模块.
[22] EMA 成品工艺验证指南.
[23] Yu, L. X., 等. 质量源于设计: 工业视角.
[24] 高浓度单克隆抗体制剂开发. Springer. (2025).
[25] 创新纳米颗粒技术. 欧洲制药评论. (2025).
[26] 基于肽的药物开发进展. Nature. (2025).
[27] 利用纳米颗粒提高药物溶解度的最新进展. Frontiers. (2024).
[28] Aulton's 药剂学: 药品设计与制造 (教科书).
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