辛辛那提大学研究人员将于12月6日至9日在奥兰多举行的第67届美国血液学会(ASH)年会及博览会上展示研究成果。
新型CLL治疗的I期数据令人鼓舞
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂类药物已成为慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的标准治疗方案。然而，新出现的耐药突变使得接受过标准治疗后复发的CLL患者急需新的治疗选择，辛辛那提大学医学院内科系助理教授、癌症中心的Zulfa Omer博士表示。
"这是一个尚未满足的医疗需求领域，目前的治疗选择提供的疾病控制有限，或者需要患者身体状况极佳，而这在该患者群体中有时难以实现，"Omer说道。
Omer及其同事正在对一种名为Bexobrutideg的新型BTK降解剂进行I期临床试验，研究对象为复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者，包括CLL患者，截至2025年5月已招募129名患者。
"Bexobrutideg在复发CLL患者中显示出极佳疗效，总体反应率达到83%," Omer表示。"副作用非常可控，且未出现剂量限制性毒性。反应持续时间和下次治疗时间也非常令人鼓舞。"
Omer表示，有两名患者在使用该药物超过两年后已达到完全缓解。
"此外，我们还观察到该药物对中枢神经系统受累以及对目前所有获批BTK抑制剂无效的BTK突变患者也有效,"她说道。"当前数据非常令人鼓舞，表明对这一极难治疗的人群实现长期控制是可能的，但我们需要等待数据进一步成熟和长期随访结果。"
随着目前对复发患者的试验继续进行，Omer表示团队计划将该疗法推进为一线治疗。
Omer将于12月6日上午9:45展示"新型布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)降解剂Bexobrutideg(NX-5948)在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)中展现快速持久的临床反应：Ia/b期试验的最新发现"。其他合著者包括Alexey Danilov、Francesco Forconi、Talha Munir、Mary Gleeson、Nirav Shah、Graham Collins、Alvaro Alencar、Jane Robertson、Jonathon Cohen、Karan Dixit、Danielle Brander、John Byrd、Allison Winter、Jeffery Smith、Dima El-Sharkawi、Michal Kwiatek、Iwona Hus、Prioty Islam、Sebastian Grosicki、Michael Tees、Thorsten Zenz、Joanna Romejko-Jarosinska、Sarah Injac和Wojciech Jurczak。
JAK2抑制剂有望靶向突变，保留正常功能
骨髓增殖性肿瘤是一组慢性血液癌症，患者体内会产生过多的红细胞、白细胞或血小板。在这些疾病中，JAK2 V617F突变最为常见，也较少见于其他血液癌症。
"核心研究问题是：我们能否开发一种JAK2抑制剂，选择性地靶向驱动骨髓增殖性肿瘤(MPNs)的突变JAK2 V617F形式，同时保留对正常血细胞和血小板生成(造血)必需的野生型JAK2？"辛辛那提大学癌症中心研究科学家Shailaja Hegde博士说道，她与白血病和药物开发实验室高级成员Erin Hertlein和John C. Byrd合作。
通过计算机建模和人工智能，研究合作伙伴Eilean Therapeutics和辛辛那提大学的研究人员鉴定并表征了一种名为ZE74-0282的新药，该药物优先与JH2结构域中的突变JAK2结合，而不与正常形式结合。他们发现该药物在细胞系、人类患者血液样本和动物模型中有效抑制了突变JAK2，但保留了正常JAK2活性。
相比之下，其他商业批准的非选择性JAK2抑制剂如鲁索利替尼(ruxolitinib)会抑制野生型和突变JAK2，无选择性地杀死正常和癌变血细胞。
"ZE74-0282显示了作为JAK2 V617F突变疾病疾病修饰疗法的潜力，不同于目前主要提供症状缓解的药物，"Hegde表示。
Hegde表示，Eilean团队将进行进一步测试，希望将该药物转化为针对JAK2 V617F突变血液恶性肿瘤的临床试验，并与其他疗法联合使用。
"如果ZE74-0282在人体中保持其选择性，它可能会通过保留正常造血功能同时根除突变克隆来重新定义骨髓增殖性疾病的靶向治疗，"她说道。"人工智能驱动的药物设计、突变特异性生物化学和转化验证的结合，使这成为开发首个针对JH2结构域特异性JAK2抑制剂的强有力候选者。"
Hegde将于12月6日下午5:30展示"ZE74-0282是一种新型JH2结构域JAK2抑制剂，在JAK2 V617F突变疾病中展现出有希望的临床前活性"。其他合著者包括Alexander Khvat、Ruben Karapetian、Brian Ledwith、Fraser Pickersgill、Megan Johnstone、Eric Vick、Emily Curran、Iain Dukes、Amy Burd、Nikolay Savchuk、Vladislav Parchincky、Igor Rezekin、Hertlein和Byrd。
健康教练项目改善退伍军人血液疾病理解和治疗效果
与普通人群相比，退伍军人被诊断患有包括多发性骨髓瘤(MM)、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、冒烟型骨髓瘤(SM)和骨髓增生异常综合征(MDS)在内的血液系统疾病的比率更高，这可能与其服役期间接触的环境暴露有关。
尽管美国退伍军人事务部提供广泛的医疗服务，但被诊断患有这些疾病的退伍军人仍然经常面临治疗碎片化和疾病特异性教育的缺口。
为解决这些缺口，辛辛那提大学、辛辛那提退伍军人事务医疗中心和血液癌症联合组织(前身为白血病与淋巴瘤协会)开展了一项试点项目，测试医疗健康教练项目以改善疾病理解和治疗参与度。
在该试点研究中，101名患有MM、MGUS、SM或MDS的退伍军人由其提供者推荐参加一对一健康教练课程，内容涵盖诊断、治疗路径、症状识别和获取外部资源等教育主题。
"基线时，不到一半的患者对其血液疾病的诊断、治疗计划和警示症状有清晰的理解，"辛辛那提大学医学院内科系研究员、该研究摘要第一作者Mark Rudolph博士表示。"医疗健康教练显著改善了患者报告的疾病和治疗理解，并可以与血液癌症联合组织提供的资源进行整合。"
Rudolph表示，在退伍军人事务部血液病护理中大规模整合健康教练对这一脆弱患者群体有益。
"持续实施将需要额外资源来支持专职健康教练，"他表示。"健康教练是否能在其他复杂疾病状态下发挥作用也是需要考虑的问题。"
Rudolph将于12月6日下午5:30展示"将医疗健康教练整合到退伍军人事务部血液癌症护理中的前瞻性试点研究：退伍军人事务部-白血病与淋巴瘤协会(LLS)合作倡议"。其他合著者包括Aliecia Hochhausler、Catherine Robson、Pamela Leisure-Svaranowic和Jaskirat Randhawa。
神经炎症可能在镰状细胞病认知缺陷中起作用
镰状细胞病(SCD)患者从婴儿期开始就有认知缺陷的风险，已知大脑血管网络的变化和慢性低氧水平在其中发挥作用。
"然而，我们认为神经炎症，特别是激活的小胶质细胞(一种脑免疫细胞)，也造成损害，"辛辛那提大学医学院内科助理教授、该研究第一作者Kristine Karkoska博士表示。
在一项使用时间依赖性扩散加权MRI的试点项目中，Karkoska及其同事绘制了五名SCD患者和四名健康对照者大脑中激活的小胶质细胞。
"我们提供了概念验证，发现两组之间存在一些差异，SCD患者在前海马体(负责记忆)和额/顶叶(负责学习/注意力)有更多炎症，"Karkoska表示。
该试点数据是美国国立卫生研究院研究资助的基础，Karkoska将从今年春季开始招募60名受试者，以进一步了解炎症和激活的小胶质细胞如何影响认知缺陷。
Karkoska将于12月6日下午5:30展示"利用时间依赖性扩散加权MRI绘制镰状细胞病患者激活的小胶质细胞密度及其与认知表现的相关性"。其他合著者包括Brady Williamson、Daniel Nader和Hyacinth I. Hyacinth。
辛辛那提大学在ASH上的其他研究包括：
- Julianna Fisher将于12月7日下午6点展示"DDX41的体细胞热点突变(p.R525H)对非截短种系变异产生显性负效应，解释了与截短变异相似的疾病风险"
- Annabelle Anandappa博士将于12月7日下午6点展示"RAS G12和Q61密码子突变在急性髓系白血病中赋予不同的疾病特征，并对RAS(ON)抑制剂RMC-7977表现出不同的反应"
- Shakyrah Smith将于12月8日下午6点展示"染色质重塑因子SATB2通过Bmi1/PRC1活性控制ph+ B细胞祖细胞的转化和重编程"
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