菲利波·贝莱利亚医学博士、哲学博士起初并不相信自己的数据。作为博士后研究员，他在德国科隆大学医院克里斯蒂安·赖因哈特医学博士、哲学博士的实验室中耗时数年，对基因工程改造后易患小细胞肺癌（SCLC）的小鼠进行基因筛查，以寻找医学中最致命恶性肿瘤的驱动因素。
筛查结果有效，成功标记出预期的致癌基因。但同时反复出现看似不可能的发现：突触、谷氨酸受体及神经信号通路相关基因。
“我们绝对没有预料到这一点，”贝莱利亚回忆道，“事实上，我们曾一度对此持怀疑态度。”由于团队针对肺部肿瘤进行基因筛查，理论上不应出现神经通信所需的基因。
与此同时，在数千英里外的美国加利福尼亚州帕洛阿尔托斯坦福医学院，儿科神经肿瘤学家米歇尔·蒙耶医学博士、哲学博士从不同角度面临同样奇特的疑问。尽管她曾用十年时间证明胶质瘤能与神经元形成功能性突触，却从未想过脑外肿瘤也可能具备相同能力。
当时为博士后研究员、现为哈佛大学神经科学助理教授的胡姆萨·文卡特什哲学博士提出了独特假设。“这是文卡特什的主意，”蒙耶回忆道，“她走进我办公室说：‘米歇尔，你认为神经内分泌肿瘤如何？具有神经特征的癌症是否可能做同样的事？’”
两支团队、两大洲、一项重要发现。德国团队追踪肺部肿瘤中不断指向大脑的基因，而斯坦福团队则反向推进，将脑癌原理延伸至迁移至脑部的肿瘤，探究其是否能像胶质瘤一样劫持神经回路。
这两项平行研究——分别由贝莱利亚、赖因哈特团队和文卡特什、蒙耶团队领导——同时发表于《自然》杂志。它们共同揭示了SCLC细胞如何通过与神经元形成突触而建立功能性连接。
通过突触信号机制，SCLC细胞接收化学信号，触发癌细胞内的电变化和钙离子激增，从而促进生长与肿瘤进展。实质上，SCLC细胞劫持了神经元原本用于学习和记忆的通信通路。
此发现意义重大。SCLC占所有肺癌的15%，但每年致死超20万人。患者中位生存期仅12个月，60%确诊时已出现脑转移。尽管采用激进化疗-免疫疗法，疗效通常数月内即衰退。
但如今，神经科医生用于治疗癫痫、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和偏头痛的现有药物，或可被重新用于阻断SCLC的神经通信——通过剥夺癌细胞赖以生存的电信号来抑制肿瘤生长。
当基因筛查结果违背预期
作为其中一项研究的通讯作者、现任德国埃森大学医院血液学与干细胞移植科主任的赖因哈特，并非最初旨在研究癌症神经科学。
2012年，其团队在科隆大学医院设计了一项基于转座子的基因筛查实验，以识别驱动SCLC生长的基因。转座子是可在基因组内移动并插入的DNA片段，故有“跳跃基因”的俗称。通过筛查数百个肿瘤，反复被插入中断的基因即显露为致癌驱动因素。
筛查标记出SCLC病例中常见突变基因如PTEN、NFIB、CREBBP和TP73，以及其他癌症相关基因。
但同时反复标记出对肺癌毫无意义的基因：NRXN1、NLGN1、DCC和RELN。这些基因均用于构建大脑突触。
“初见数据时，我确信这是人为假象，”赖因哈特表示，“出现如此多神经基因令我们惊讶。”
其怀疑情有可原。生物筛查可能因污染或统计异常产生假阳性。但当团队在淋巴瘤（一种血癌）中重复实验时，仅发现典型致癌基因，突触形成基因完全缺失。这表明方法无误——构建神经连接的基因确实真实存在于肺部肿瘤中。
“这让我们首次意识到其真实性，”赖因哈特回忆道。
当如今领导独立团队的贝莱利亚分析人类数据时，现实变得无可辩驳：400多个SCLC样本中均检出突触基因突变。
但发现突触基因与观察到突触连接是两回事。证实后者需大多数癌症实验室无法完成的实验。
赖因哈特和贝莱利亚团队数月来饱受技术难题困扰，难以在已表达多种神经标志物的肿瘤中染色神经纤维。他们需要明确的功能测试。
他们与德国科隆大学的神经科学家马泰奥·贝尔加米、埃莉萨·莫托里及杜塞尔多夫海因里希·海涅大学的马克斯·安斯托茨合作。贝尔加米使用狂犬病毒作为突触连接的确证测试。突触运作如单行道：信息从突触前神经元流向突触后神经元。狂犬病毒利用此结构，从感染细胞逆向穿越突触至连接神经元，充当神经生物学示踪剂。
出人意料的是，狂犬病毒从癌细胞跳跃至神经细胞。这意味着癌细胞成功伪装成大脑神经回路的功能性部分——神经元，并与真实神经元形成突触。否则，病毒无理由从癌细胞跳跃至神经元。
“狂犬病毒实验是突触存在的首个确证，”贝莱利亚表示，“我们推测其存在却无证据……但此后我们确知突触真实存在，后续工作便是表征其特性。”
电子显微镜使不可能变为可见。在小鼠脑组织样本中，成像捕捉到神经元直接在癌细胞上形成经典突触，具备所有解剖学特征。
可见突触前终扣（神经元信号终端）内含神经递质填充囊泡紧贴癌细胞膜，其间为宽仅20纳米的突触间隙——与神经元间突触宽度一致。结构与脑细胞间连接突触高度相似。
值得注意的是，他们还观察到神经元与癌细胞间由谷氨酸介导的明确电化学信号传输——在安斯托茨协助下完成。
世界另一端，蒙耶团队在脑转移中观察到相同结构。通过电子显微镜观察植入小鼠大脑的SCLC细胞，他们捕捉到神经元直接连接至癌细胞的完整突触，肿瘤细胞内含突触后致密区，神经元中囊泡簇集准备释放谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质至恶性接收端。
“天啊，我惊讶于该假设竟被证实，”蒙耶回忆道，“我在办公室抱头沉思：‘若其真融入神经回路，我们该如何为患者抗争？’”
对这位毕生研究脑瘤如何利用神经活动的神经肿瘤学家而言，这一推论令人痛心。该肺癌已学会大脑的“把戏”。但与起源于神经组织的胶质瘤不同，SCLC始于肺部却自带神经连接能力。
与生俱来的神经连接
赖因哈特的洞见解释了这一悖论：“我认为小细胞肺癌中，起源细胞——肺神经内分泌细胞——本就受神经支配。它们继承此特性，因神经支配可赋予其生长优势。”
通过继承神经支配能力，SCLC细胞“与生俱连”。蒙耶团队在小鼠实验中切断迷走神经以验证此假设。去神经支配两个月后，肿瘤发生被延迟或完全预防，现有肿瘤发展亦受阻。
但时机至关重要：早期去神经有效，晚期干预收效甚微。癌症虽仍进化，但不再依赖局部神经，因它已在大脑内部找到新输入源。
“我认为神经内分泌分化是人们熟知的经典特征，但从未意识到这是驱动SCLC增殖的核心要素。它实为癌症表型的一部分，”贝莱利亚解释道，“我认为SCLC诸多难题——如难以被免疫系统识别、强增殖性、治疗抵抗——均与该神经表型相关。”
思维转化为燃料
蒙耶团队旨在探究癌症是仅摄取活跃神经元释放的化学物质，还是主动劫持电信号本身。
为验证，他们在特定细胞安装光敏“开关”，即光遗传学技术。通过向目标区域照射蓝光，可远程控制指定细胞。
首先，他们将光开关装于神经元以证明连接。激活神经元后，癌细胞增殖率从40%升至60%。
但爆炸性发现接踵而至：为检验癌症是否响应信号本身而非神经元副产物，他们绕过神经元将光开关直接装于癌细胞。
光照激活后，癌细胞膜“去极化”，肿瘤体积约翻倍。这意味着癌细胞学会将大脑最基础电信号解读为直接增殖指令，如同隐秘而阴险的策略，篡夺并颠覆大脑关键功能。
但蒙耶指出，此类电活动对癌症而言“代谢成本极高”。每次细胞放电，必须消耗主要能量货币三磷酸腺苷以完成“复极化”。除非获巨大生存优势，癌症不会浪费此等能量。
“作为临床医生，目睹癌细胞如此狡猾令人谦卑，”蒙耶补充道。
重新利用脑部药物治疗外周癌症
对蒙耶而言，此新认知超越学术突破，更是个人使命。“作为执业神经肿瘤学家，我希望患者转归更好，”她说，“此发现是‘巨大缺环’，若能解决将改善预后。”
解决方案已开始规划：最有前景的路径是重新利用现有药物。两团队均测试了FDA批准的神经药物。用于ALS的利鲁唑可抑制谷氨酸释放，与标准化疗联用后，小鼠中位生存期从60天延至81天。
常用抗癫痫药左乙拉西坦亦减轻了肿瘤负荷。这些药物疗效显著、耐受性好且成本低廉。
“我对此极为兴奋，”贝莱利亚表示，“将神经科与精神科成熟药物用于SCLC——一种尚无有效治疗策略的癌症——是惊人突破。”
计划在德国开展临床试验的赖因哈特认同潜在药物库庞大：“众多神经活性化合物已为各类疾病开发，或可重新利用。”他谨慎强调：“目前尚无随机临床数据。”
蒙耶主张临床试验应测试安全的重定位神经药物——如左乙拉西坦——将其加入标准护理作为“增效药”，提升现有策略疗效。
她强调此认知对患者安全亦至关重要，警告某些常见对症药物可能“意外有害”，因增强癌症赖以生长的突触通路。“苯二氮䓬类药物……给予携带GABA能突触的儿童高级胶质瘤小鼠后，实际加速了肿瘤生长并缩短生存期，因它增强了癌细胞的突触生物学……理解癌症神经生理学对药物重定位至关重要，”蒙耶警示道。
然而，癌症与大脑的“对话”首次有望被现代医学借助正确工具成功阻断。
蒙耶声明持有MapLight Therapeutics和Stellaromics股权，以及CARGO Therapeutics股票；曾任Cygnal Therapeutics科学顾问委员会成员。赖因哈特从艾伯维、阿斯利康、Vertex和默克公司获得咨询及演讲费，并从阿斯利康和吉利德制药获得研究资助；同时是CDL Therapeutics联合创始人。
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