药物化学家对微生物组的见解
人体微生物群由数万亿微生物组成，包括细菌、酵母菌和病毒，它们共存于皮肤、肺部等身体各部位，尤以肠道最为显著。近年来，肠道微生物组因其对人类健康与疾病的重大影响而备受关注¹。这一独特的微生物群落可能显著影响药物疗效与毒性，尤其对口服药物而言。这种影响源于肠道微生物代谢药物的能力，可能导致有毒代谢物生成，并影响药理活性化合物的吸收、分布和排泄过程²。
正如药物开发需评估肝稳定性，微生物组也应获得同等重视
在此背景下，将微生物组视为药物开发的关键参与者已成必要趋势，如同肝脏在药物代谢中的传统地位。尽管我们已建立跨物种肝稳定性评估的标准化流程（如小鼠、大鼠、犬、猴或人肝细胞的体外肝清除率；IVIVE），但微生物组的变异性仍是药物开发的重大挑战。事实上，个体内的微生物组构成并非固定不变，而是会随环境、季节、生命阶段、激素及饮食等因素动态变化³。
在药物开发中，微生物组的差异可能导致部分患者出现不同的药物反应（示意图I）。某患者的微生物组可能含有将药物代谢为无活性形式的细菌，从而降低治疗效果；而另一患者的微生物组则可能产生导致不良反应的代谢物。
示意图I——不同微生物组对应不同治疗反应
部分药物与微生物的相互作用已有明确记录，例如帕金森病治疗药物左旋多巴（L-DOPA）与粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的相互作用⁴。此类细菌产生的酪氨酸脱羧酶能将L-DOPA转化为多巴胺，阻碍其穿过血脑屏障，使补充治疗失效。此外，多巴胺还可能被另一种肠道细菌艾格特菌（Eggerthella lenta）转化为间酪胺，引发不良反应⁵。通过联合使用酪氨酸脱羧酶抑制剂与左旋多巴，可减弱此酶级联反应⁶。
对于精准医疗而言，分析个体患者的微生物组可实现个性化治疗，例如将药物与益生菌或其他有益微生物共同给药。这一洞见不仅适用于已获批药物，更关键的是应从早期阶段就融入新药候选物的研发。若在药物开发初期即考虑微生物组因素，药物化学家就能在问题出现前识别微生物组介导的药物代谢所导致的潜在副作用。
将肠道微生物组纳入药物开发的策略
当前，将微生物组整合至早期药物开发的主要障碍是药物-微生物组相互作用数据有限，尽管现状正持续改善。法国人类健康创新集群Medicen（汇聚制药企业、学术界、生物技术公司、临床研究组织及监管科学专家）近期发表的综述概述了现有微生物组相关工具⁷。
如示意图II所示，同步开展微生物组-药物相互作用研究与传统代谢稳定性检测颇具价值。在先导化合物优化阶段，in silico数据库⁸和in vitro筛选试验⁹正被开发用于探究特定肠道微生物对药物代谢的影响。无菌啮齿动物（无微生物组）或经特定细菌定植的无菌啮齿动物等in vivo模型，正成为药物设计后期辅助药物化学家的有力工具。
示意图II——含微生物组检测的药物发现筛选流程
基于个体微生物谱系定制治疗方案有望改善治疗效果并减少不良反应。在药物开发中，微生物组的差异可能导致部分患者群体出现不同的药物反应。新方法正不断开发以整合微生物组研究。这些模型——包括in silico微生物组-药物相互作用数据库以及in vitro和in vivo研究——将微生物组定位为类似肝脏的代谢网络。通过研究微生物组，药物化学家可在进入临床阶段前早期预判药物副作用。
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