食品药品监督管理局(FDA)批准的所有药物中约有三分之一针对细胞膜受体的最大家族——G蛋白偶联受体(GPCRs)。
GPCRs对维持人类健康至关重要，因为它们参与几乎所有生理功能。这些受体嵌入细胞膜中，检测从细胞外部到达的各种生物信号分子。这些信号随后激活细胞内称为G蛋白和β-阻遏蛋白的蛋白质，以执行由该受体家族调控的众多功能。
尽管基于GPCR的药物数量众多，但科学家认识到这些受体仍具有作为新治疗方法靶点的未开发潜力。
"在826种GPCRs中，约有165种被验证为药物靶点，因此许多尚未被开发成药物，"桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所(Sanford-Burnham Prebys Medical Discovery Institute)治疗发现中心药物化学执行主任Steven Olson博士表示。
"这一差距部分原因在于细胞外侧的结合口袋可能太小、太大或找不到明显的结合位点。我们的工作利用了这样一个事实：细胞内侧总是与G蛋白或β-阻遏蛋白结合，因此几乎总会有结合口袋存在。"
桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所、明尼苏达大学和杜克大学的科学家在《自然》杂志上发表了研究成果，展示了小分子如何在细胞内侧与GPCR结合并偏置或更具体地说引导受体的信号传导。如果药物设计者能够控制化合物如何偏置信号传导，他们就可以利用那些有利于治疗通路的化合物，同时防止导致不良副作用的其他通路的变化。
几乎所有FDA批准的靶向GPCRs的药物都结合其预期受体位于细胞外侧的部分，而相对较少的药物表现出明显的信号偏置。
"人们长期以来一直理解药物设计中偏置的必要性，"明尼苏达大学(University of Minnesota)药理学助理教授、该研究的通讯作者Lauren Slosky博士表示。
"然而，这些化合物一直特别难以创造，因为我们对如何实现信号偏置的理解不完整。在这里，我们发现了一种新机制，即细胞内小分子可以以可预测的方式赋予信号偏置，允许进行合理设计。
'结构-活性关系极其复杂，而解开它们的工具仅在最近几年才被开发出来。'"
研究团队首先试图更好地了解一种称为SBI-553的偏置小分子如何与称为神经降压素受体1(NTSR1)的GPCR结合。他们还研究了受体信号可以激活的十六种G蛋白和两种β-阻遏蛋白。
"我们很快开始意识到，我们原本黑白分明的观点——即我们的化合物关闭G蛋白并开启β-阻遏蛋白——过于简单，"Slosky表示。研究人员发现，SBI-553在不同G蛋白和β-阻遏蛋白中产生了广泛的活性水平，而不是全有或全无的调整。
理解是什么导致化合物成为偏置调节剂是使设计能够更精确地激活G蛋白阵列的化合物的关键步骤。科学家们证明，SBI-553通过充当某些G蛋白的分子缓冲器和其他G蛋白的分子胶来偏置NTSR1信号传导。图片来源：Behnoush Hajian博士 | 桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所
"结合后，SBI-553充当分子缓冲器，阻断G蛋白与NTSR1的典型结合方式，"论文作者Olson表示。"它还可以作为分子胶，促进能够实现替代结合构象的特定G蛋白亚型的结合。"
科学家们假设，修饰SBI-553可以改变其偏置信号传导的方式，以利于不同的G蛋白和β-阻遏蛋白。他们测试了一组29种与SBI-553相似且包含小结构调整的化合物。这些药物在激活和抑制G蛋白亚型及β-阻遏蛋白方面表现出显著差异。
"我们表明，分子中的微小差异可能导致下游信号的巨大差异，"Slosky表示。
"你可以根据调节剂化学结构的靶向变化，改变哪些被开启、哪些被关闭，"Olson表示。"最重要的是，这些变化是可预测的，药物化学家可以利用它们来合理设计新药。"
研究人员数十年来一直探索靶向NTSR1治疗成瘾和其他精神疾病，但药物发现工作因严重副作用而受阻。与在靶向该受体时被证明不安全的无偏置化合物不同，科学家们在先前的研究中表明，SBI-553避免了包括低温和低血压在内的问题副作用。
研究团队推测，特定G蛋白的激活是这些副作用的罪魁祸首。由于SBI-553完全抑制了被怀疑为问题蛋白的Gq，他们通过将该化合物的效果与另一种无法完全阻断Gq的小分子SBI-593进行比较来测试这一理论。
"与SBI-553不同，在用平衡激动剂治疗的小鼠中，SBI-593无法防止低温，"Slosky表示。"在这种情况下，结构的微小变化导致了信号和生物学的变化。"
在包括NTSR1在内的广泛GPCRs世界中，这种新的药物发现方法使许多先前被认为"不可成药"的受体成为潜在的药物靶点。
过去很少开发出针对GPCRs的偏置药物，因为相互作用过于复杂而不可预测。
通过发现与细胞内位点结合的分子，负责偏置的分子机制要可预测得多，因为这些分子直接与GPCR和G蛋白相互作用，充当缓冲器或胶水。
"我们现在证明了这个细胞内位点是可成药的，并且开辟了一个巨大的研究领域，"Olson表示。"此外，我们还证明了这些相互作用是可预测的，这对任何投资药物发现的人来说都是一个重要因素。"
更多信息：Lauren Slosky，《设计变构调节剂以改变GPCR G蛋白亚型选择性》，《自然》(2025)。DOI: 10.1038/s41586-025-09643-2。
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