炎症与肥胖：哪个先开始？

Inflammation and Obesity: Which Starts the Cycle?

对脂肪的理解在过去几十年里发生了变化。曾经被认为只是被动储存脂肪的脂肪细胞，现在被认为是代谢和内分泌过程中的关键参与者。脂肪甚至可以被视为一种内分泌器官，随着肥胖程度的增加，脂肪细胞的代谢贡献也在发生变化。扩大的脂肪组织不仅促进了胰岛素抵抗，还产生了促炎因子。

“文献表明，肥胖人群往往处于一种促炎状态，这基于血液中测量的各种生物标志物。”佛罗里达州奥兰多市AdventHealth转化研究所副研究员Karen Corbin博士在接受《Medscape医学新闻》采访时说。

加州大学圣地亚哥分校糖尿病研究中心主任Alan Saltiel博士表示，肥胖与炎症之间的机制错综复杂且影响深远。“近年来，寻找将肥胖病理学与胰岛素抵抗和糖尿病联系起来的机制的研究揭示了热量过剩与大多数参与能量稳态的器官中的先天免疫系统激活之间的密切关系。”他告诉《Medscape医学新闻》。

炎症可能是连接肥胖与其共病（如2型糖尿病）的“桥梁”。理解炎症也可能揭示除了过量摄入热量之外导致肥胖的因素。

鸡与蛋的问题

Saltiel认为，肥胖与炎症之间的关系可能是一个“棘手的鸡与蛋问题”。“肥胖肯定会导致炎症；而炎症反过来又会使人更容易增重，通过减少能量消耗，以及可能通过我们尚未完全理解的大脑机制来降低大脑对饱腹感激素的敏感性。”

研究表明，“鸡”和“蛋”都起着作用。例如，一项基于人群的研究发现，一系列基线炎症标志物（如高敏C反应蛋白[hs-CRP]、白细胞介素-1受体拮抗剂[IL-1Ra]、IL-6、肿瘤坏死因子α和高分子量脂联素）与肥胖指标（体重、体质指数[BMI]、腰围和体脂百分比）密切相关。调整肥胖预测因素后，hs-CRP和IL-1Ra与7年随访期间肥胖指标的变化呈负相关。几乎所有关联在进一步调整基线BMI后减弱。“这些发现表明，虽然炎症标志物与肥胖高度相关，但它们并不预测体重增加。”作者总结道。“这可能意味着炎症是肥胖的结果，而不是其促成因素。”

另一方面，根据Jianping Ye和Jeffrey N. Keller的一篇论文，炎症可能会促进脂肪储存。炎症反应可能以反馈方式对抗肥胖中的能量过剩。一个有缺陷的反馈系统（有时称为炎症抵抗）会减少能量消耗，导致能量积累，从而促进肥胖。热量限制可能会无意中促进能量节约，这可能是肥胖者减肥并维持体重如此困难的原因之一。

脂肪细胞的力量

Saltiel的研究重点是“试图理解细胞中的信号通路”。他描述脂肪细胞在控制代谢中起着重要作用，“如果你看脂肪细胞的照片，乍一看，它们看起来像棉花糖。但实际上它们不仅仅是‘一团团’。它们实际上是感知我们体内能量的前沿。”这些细胞经历了一个“决定是否存储或燃烧能量的过程”。细胞必须能够感知“它们有多少能量，并向大脑、肝脏和其他组织的其他细胞发送信号，指示它们该做什么。”

Saltiel解释说，脂肪细胞具有对肾上腺素、胰岛素和其他激素敏感的激素受体。“它们非常可塑，因此当我们喂食时它们会增大，而在禁食时会缩小。”他指出，在禁食24小时的小鼠的脂肪细胞照片中，细胞的大小只有最近喂食小鼠脂肪细胞的一半。

然而，他继续说道，有些类型的脂肪细胞比其他类型更具适应性。“在正常情况下，脂肪细胞在禁食时会缩小，在进食时会扩大。当它们扩大和缩小时，它们会感知到自己有更多的或更少的能量，并相应地释放激素。脂肪细胞中的途径会感知能量的分解或储存，然后改变编码这些激素的基因表达。”

Saltiel说，瘦素是在20世纪90年代发现的最著名的响应进食而释放的激素。“进食后，当脂肪细胞充满时，它会释放瘦素，瘦素会进入大脑，告诉大脑我们已经饱了，应该停止进食，并告诉大脑释放增加脂肪分解和能量消耗的激素。”他将其描述为一种“变阻器”或“反馈回路”。

“当我们禁食时，脂肪细胞会释放游离脂肪酸。”Saltiel说。“这些游离脂肪酸会进入肝脏、肌肉、大脑和胰腺，指导这些细胞执行各种功能，包括释放其他激素。”

在炎症的情况下，这个过程可能会被破坏。炎症会减弱脂肪细胞对这些信号的反应，使它们变得不那么可塑和适应。脂肪组织会对过度营养做出免疫反应。由此产生的炎症诱导胰岛素抵抗。此外，脂肪细胞“变得更加擅长储存而非释放能量，炎症可能抑制能量释放并促进其储存。”

关于这一过程的几个问题目前仍在研究中，Saltiel说。“首先是什么触发了在正能平衡情况下发生的脂肪组织中的炎症反应，驱动储存而不是释放。”尝试理解这一点涉及观察驻留在脂肪组织中的免疫细胞；什么导致这些细胞的变化以及这些变化是如何发生的。

“一个假设，我认为这是一个过于简单的假设，是脂肪细胞受到机械应力触发了炎症。”Saltiel评论道。“有人提出，脂肪细胞为了容纳脂肪而扩张，但它‘撞到了墙’，因为没有足够的空间扩张。这个过程可能会引发炎症。”

另一个他提到的假设是“由于肥胖期间发生的‘漏肠’，细菌产物进入循环，导致炎症。”其他机制包括脂肪细胞死亡和缺氧，这是由于脂肪组织扩张和氧张力降低而发展起来的。“然而，”Saltiel指出，“尚不清楚这种缺氧是脂肪组织扩张的结果还是直接导致肥胖相关代谢疾病的原因。”

Saltiel认为答案可能结合了几个假设，以及“其他使炎症更可能发生并使脂肪细胞产生炎症反应的循环营养物质的变化。”

他指出，肥胖中的炎症是“低级别和慢性的，而不是急性的。炎症的长期效应会产生下游影响，这是我们试图理解的第二个主要问题。”

第三个问题是哪些特定途径被炎症触发，改变了能量平衡，促进了能量储存，并抑制了能量使用。“我们很多人都在研究这个问题，关于机制存在争议。”一些研究使用了抗炎抗体或小分子，结果“混合或微弱，或者根本没有效果。”Saltiel解释说，问题在于“可能有多个冗余的途径，所以我们不知道要针对哪个特定途径，或者是否要针对组合途径。”

但如果炎症在肥胖中的主要作用是减少能量消耗，那么仅通过增加能量消耗来阻止这一过程“充其量只能产生微弱的效果。这就是为什么仅仅告诉人们‘多锻炼’并不总是有效的原因。人们会变得更饿，并通过吃更多的食物来平衡能量消耗。”

Saltiel推测，如果将抗炎治疗与阻止能量摄入的治疗（如胰高血糖素样肽-1受体激动剂[GLP-1 RAs]）结合起来，可能会有效。“但还没有人进行过这项研究；常用的抗炎药物如非甾体抗炎药等不会针对脂肪组织中的炎症。看看其他抗炎药物与GLP-1药物结合是否能共同改善体重减轻和代谢效果将是很有趣的。”

肠道微生物组：肥胖故事中的关键角色

肠道微生物组作为炎症与脂肪组织功能之间潜在联系的作用越来越受到关注。越来越多的研究表明，肠道菌群失调会激活肠道的适应性和先天免疫，并提高炎症水平。

Corbin研究了肠道微生物群在肥胖中的作用。她的研究重点是肠道微生物群通过“收获能量”直接参与能量平衡，从饮食中未消化的成分中获取能量。

她解释说：“一个人摄入的卡路里大部分在小肠中被吸收。纤维和抗性淀粉的卡路里不可消化，最终进入结肠。高纤维饮食在预防诸如结肠癌或促进心血管健康方面的作用是众所周知的。但我们50年前不知道的是，如果有合适的微生物，不可消化的碳水化合物会被发酵。这是有益的，因为发酵主要产生短链脂肪酸，这是一种能量来源，并被人体重新吸收。”

Corbin及其合作者发现，健康结肠中的微生物产生的能量会影响能量平衡。他们在严格控制的环境下，在代谢病房中测量了参与者的能量摄入、能量消耗和能量输出（粪便和尿液）。与标准西方饮食相比，微生物增强饮食（MBD）每天导致额外116 ± 56千卡（P < .0001）通过粪便丢失，而能量消耗、饥饿/饱腹感或食物摄入量没有变化（P > .05）。

Corbin总结说：“当我们给人们提供富含纤维和抗性淀粉且加工食品较少的MBD时，人们通过排泄丢失了更多卡路里，并且微生物大量生长和重塑。”她是肥胖学会的发言人。

这些发现可能为潜在的“精准营养”奠定基础，尽管仍有许多问题需要阐明，Corbin说。肠道微生物群在饮食与人类肥胖之间的联系中是否起因果作用，而不仅仅是关联？其效应大小是多少？热量限制或过量摄入对微生物组的影响是什么？炎症是否影响微生物群的动力学？肥胖个体是否会从某种形式的MBD中受益，不仅在减重方面，还在减少炎症方面？

包含与较低炎症相关的食物的饮食可能与微生物组多样性和功能的改善有关。通常，这些饮食包括食用未精制和最小加工的食物、纤维、单不饱和和多不饱和脂肪酸以及瘦肉蛋白来源，并避免红肉、高脂乳制品、饱和脂肪和反式脂肪以及加工食品。例如，地中海饮食已被证明可以降低炎症标志物和超重/肥胖，并改善肠道微生物群的组成。“鉴于我们的MBD包含了许多与地中海饮食相同的成分，可以假设炎症是微生物组与能量平衡和脂肪组织功能相关的一种方式。”Corbin建议。

她补充说：“我们需要一个快乐、健康、营养充足的微生物组。”“除了升级饮食以包含益生元并减少与炎症和损害微生物群相关的食物外，增加一些额外的身体锻炼也将有助于促进负能量平衡。”

今天的发现可能会彻底改变我们对驱动肥胖机制的理解，包括炎症。两位专家都希望这些对炎症机制的新见解将有助于改进肥胖及其并发症的管理。

Saltiel是Elgia Therapeutics的创始人。Corbin没有披露相关的财务关系。

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