俄亥俄州哥伦布市——经过数年追踪小鼠体内一种特殊类型的免疫细胞的起源和迁移模式，研究人员在一项新研究中展示了肠道内“有益”微生物的活动如何与类风湿性关节炎及其他潜在的自身免疫疾病相关联。
科学家们早在2016年就报告称，特定的肠道共生细菌（这些细菌通常不会造成伤害，并且常常对宿主健康有益）能够引发一种起源于肠道的T细胞的产生和释放，从而在小鼠体内引起全身性自身免疫疾病。自那时以来，该团队一直致力于解释这种通常和谐关系中的意外变化。
肠道是这一切发生的起点，但总体结果可归因于T细胞的“可塑性”——即它们适应不断变化环境的能力，例如在我们身体的屏障，即肠道中。在这种情况下，重新编程的辅助T细胞会获得新的辅助T细胞类型的一些特征，同时保留其原始特征，使它们变得“非常强大和高效——如果你正在处理自身免疫疾病，这可不是好消息。”该研究的资深作者、俄亥俄州立大学医学院内科、风湿病学和免疫学系教授吴欣容博士说。
“这是首次展示T细胞的可塑性，这种可塑性通常发生在肠道中，会对全身性的自身免疫疾病产生如此显著的影响。”
吴博士表示，这些发现很可能对人类患者具有相关性：在这些异常细胞中检测到的许多基因表达也存在于患有类风湿性关节炎的人体内的相同细胞中。
这项研究于4月30日发表在《自然免疫学》杂志上。
据估计，全球约有1800万人受类风湿性关节炎（RA）的影响。这是一种慢性自身免疫性疾病，会导致全身炎症和关节疼痛。与其他自身免疫疾病一样，RA是由免疫系统攻击身体组织和器官引起的。尽管确切原因尚不清楚，但遗传因素和环境暴露（如吸烟和肠道共生细菌的变化或菌群失调）都是风险因素之一。
所讨论的异常T细胞被称为T滤泡辅助17（TFH17）细胞——这意味着它具有T滤泡辅助（TFH）细胞的功能，但也表现出T辅助17（TH17）细胞的特征。此前的多项研究表明，这些类型细胞的人类等效物在自身免疫疾病患者的血液中被发现，并且与更严重的症状有关，但对其背景知之甚少。
吴博士说，这些细胞一直是个谜，因为传统的TFH细胞应该是不动的，只驻留在B细胞滤泡中帮助B细胞，而B细胞是RA发展过程中至关重要的另一种免疫细胞类型。然而，与传统TFH细胞不同的是，TFH17细胞还具有TH17细胞的迁移能力，后者已知会迅速迁移到感染部位并产生一种促炎蛋白IL-17。
继2016年的研究之后，吴博士的实验室现在发现，系统性TFH细胞追溯到小肠中的派尔斑淋巴组织，并由通常无害的分段丝状细菌诱导，这些细胞富含TFH17细胞。具体来说，命运图谱小鼠模型显示，源自肠道中TH17细胞的杂交细胞在派尔斑内转化为TFH细胞，并且分段丝状细菌增强了细胞重编程过程。
“关键在于T细胞的可塑性仅在少数几个地方发生，这就是为什么它被忽视了——最主要的发现地点是在肠道屏障，”吴博士说。“而且这是体内为数不多的地方之一，环境可以在几秒钟内发生变化，因此T细胞的可塑性会发生以适应不断变化的环境挑战。”
然后，研究团队使用荧光标记技术观察了关节炎小鼠模型中这些细胞从肠道到全身其他部位的移动情况。
“这就是我们知道它们真的在移动的原因，”吴博士说。重要的是，这些细胞还获得了比传统TFH细胞更强的帮助B细胞的能力。
“这就是为什么它们成为RA这种全身性疾病中的超致病性TFH细胞，因为它们非常活跃并且能够强力帮助B细胞，”她补充道。
为了证明这些异常TH17衍生的TFH细胞的危害，研究人员比较了仅注射传统TFH细胞（作为对照组）或混合约20% TH17衍生TFH细胞的易感小鼠模型中的RA发展情况。
用少量异常细胞替代传统细胞后，实验组小鼠的踝关节增厚程度比对照组增加了4.8倍，这一发现让吴博士及其同事感到惊讶。
研究人员还测序了从RA小鼠模型肠道中分离出的异常TFH细胞的基因表达谱，并发现它们与人类RA患者血液中循环的TFH细胞有几个相似之处——包括肠道特征，提示人类疾病背后可能存在类似的机制。
“对我来说，找到这种跨物种的特征令人兴奋，这表明这项研究具有转化潜力，”吴博士说。“我们希望改善患者的健康和生活。未来，如果我们可以确定这些异常TFH细胞不仅是RA的潜在靶点，也是其他自身免疫疾病的潜在靶点，那将非常有用。”
这项工作得到了美国国立过敏和传染病研究所和美国国立心肺血液研究所的支持。
(全文结束)
