研究表明，化疗会增加正常血液细胞的突变负担并改变其细胞种群结构，导致第二恶性肿瘤和不孕症等长期不良影响。这项由剑桥大学研究团队开展的成果近日发表于《自然遗传学》杂志。
研究团队对23名接受过多种化疗药物治疗的癌症患者（年龄3-80岁）进行了全基因组测序分析。这些患者暴露于21种涵盖主要化疗类别（包括烷化剂、铂类药物、抗代谢药、拓扑异构酶I和II抑制剂、长春花生物碱和细胞毒性抗生素）的药物。研究人员对189个源自患者造血干细胞和祖细胞（HSPC）的单细胞菌落进行测序，并与9名未接受化疗的对照者的90个HSPC菌落进行比对。
研究数据显示，在23名接受化疗的患者中，有17人的突变负担显著高于其年龄预期值（P<2.2×10⁻¹⁶）。其中13名患者体细胞单碱基替换（SBS）数量出现200-600个的中度增加，4名患者则超过1000个。值得注意的是，尽管拓扑异构酶II抑制剂被认为与特定致癌重排相关，但未观察到结构变异和拷贝数变化的显著增加，这可能与样本量较小有关。
研究还揭示了同类药物间的差异效应：苯丁酸氮芥、苯达莫司汀和美法仑在正常血细胞中引发的烷化剂相关突变负担显著高于环磷酰胺。通过流式分选B细胞、记忆T细胞、初始T细胞和单核细胞亚群进行测序发现，单核细胞和HSPC的SBS特征相似，但B细胞和T细胞的突变模式因化疗药物类型而异。
在克隆结构分析中，研究人员发现化疗引发的突变模式与自然衰老相似但提前发生。例如，一名长期接受苯丁酸氮芥治疗的43岁女性患者中观察到PPM1D和TP53突变克隆的扩增，这种现象通常仅见于70岁以上健康人群。
研究团队指出，这些发现可能对临床实践产生重要指导价值。对于接受过化疗的患者，了解其突变和克隆景观的改变，有助于评估其对标准治疗方案的适应性，特别是在自体移植场景中，并为探索替代治疗方案提供依据。
利益冲突声明：本研究获得英国癌症研究会、惠康基金及英国国家健康研究所剑桥生物医学研究中心资助。部分研究作者声明存在利益冲突，详见原始文献。
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