一项发表在《科学》（Science）杂志上的研究显示，一种靶向与衰老相关蛋白质的治疗方法，成功恢复了老年小鼠受损的膝关节软骨，并在人体组织样本中激活了早期再生信号。这一发现挑战了长期以来认为成年软骨无法有效自我修复的假设，并指明了一个未来方向：可能从根源上治疗关节退化，而不仅仅是通过止痛或手术来管理。
该研究聚焦于阻断一种名为15-PGDH的蛋白质。该蛋白质随年龄增长而增加，并似乎抑制了组织维持功能。在动物模型和人类软骨样本中，抑制该蛋白质使细胞行为发生转变，转向重建受损关节结构。
与衰老相关的蛋白质导致软骨退化被识别
骨关节炎影响数百万成年人，是导致慢性疼痛和行动能力丧失的主要原因之一。目前的医疗手段主要针对症状，而关节置换手术通常是损伤严重时的最终选择。
该研究将15-PGDH描述为一种“衰老酶”（gerozyme），即一类随年龄增长活性增强并导致组织功能退化的蛋白质。研究人员观察到，老年软骨中该蛋白质的水平几乎是年轻软骨的两倍，这与关节内再生活性降低和炎症增加相关。
在小鼠和人体组织中观察到软骨再生
当研究人员在老年小鼠中阻断15-PGDH时，关节表面的软骨厚度增加，组织质量改善。再生的软骨类似于健康的透明软骨，这对于关节的平滑运动至关重要。
从膝关节置换手术中获取的人类软骨样本也对治疗产生了反应。在接触抑制剂后，组织显示出软骨形成活动重新活跃的迹象，同时与退化相关的基因表达减少。
“数百万人在衰老过程中遭受关节疼痛和肿胀，”布塔尼（Bhutani）说。“这是一个巨大的未满足医疗需求。迄今为止，还没有一种药物能直接治疗软骨缺失的根本原因。但这种衰老酶抑制剂带来的软骨再生效果，远超任何其他药物或干预措施所报告的。”
细胞无需干细胞替换即可进入年轻化状态
最引人注目的发现之一是，软骨修复并不依赖干细胞。相反，现有的软骨细胞似乎将其活动重编程为更年轻的功能状态。
“这是一种再生成年组织的新方法，对于治疗因衰老或损伤引起的关节炎具有重要的临床前景，”微生物学和免疫学教授海伦·布劳（Helen Blau）博士说。“我们一直在寻找干细胞，但它们显然没有参与其中。这非常令人兴奋。”
研究人员发现，负责维持软骨的软骨细胞（chondrocytes）将基因活动从炎症和退化通路转向了组织构建功能。
损伤后关节保护显示出巨大潜力
该研究还测试了阻断15-PGDH是否能在类似于前交叉韧带撕裂的严重损伤后保护关节。经过治疗后的小鼠，与未治疗的小鼠相比，发生骨关节炎的可能性显著降低。
接受治疗的小鼠保持了更好的活动能力，并在受伤的肢体上承受了更多重量，这表明在恢复过程中关节功能得到改善。研究人员还注意到，与软骨退化及纤维软骨形成相关的细胞模式有所减少。
“在老年小鼠中实现如此程度的软骨再生让我们感到惊讶，”布塔尼说。“效果非常显著。”
对组织再生机制理解的转变
这项发表在《科学》（Science）杂志上的详细发现表明，软骨再生并不总是需要新的干细胞群体。相反，在特定分子信号的影响下，成熟细胞可能具有比以往理解的更大的可塑性。
“这一机制非常引人注目，确实改变了我们对组织再生如何发生的看法，”布塔尼说。“很明显，软骨中已有的大量细胞正在改变它们的基因表达模式。通过靶向这些细胞进行再生，我们有机会在临床上产生更大的总体影响。”
布劳补充说：“针对肌肉无力的15-PGDH抑制剂的1期临床试验已显示，它在健康志愿者中是安全且有效的。我们希望类似的试验能很快启动，以测试其在软骨再生中的作用。我们对这一潜在突破感到非常兴奋。想象一下，能够再生现有的软骨，从而避免关节置换。”
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