在最近的一项研究中，来自杰克逊实验室（JAX）和康涅狄格大学健康中心的科学家们不仅展示了癌症如何劫持这种严格调控的RNA剪接和重组过程，还介绍了一种潜在的治疗策略，该策略可以减缓甚至缩小侵袭性和难以治疗的肿瘤。这一发现可能会改变我们对三阴性乳腺癌和某些脑瘤等侵袭性癌症的治疗方法，这些癌症目前的治疗选择非常有限。
这项工作由杰克逊实验室副教授兼NCI指定的JAX癌症中心联合项目负责人奥尔加·安茨库科夫领导。研究的核心是一些被称为“毒外显子”的微小遗传元件，它们是自然界的蛋白质生产“关闭开关”。当这些外显子被包含在RNA信息中时，会触发其破坏，从而阻止有害细胞活动。在健康细胞中，毒外显子调节关键蛋白质的水平，保持基因机制的平衡。但在癌症中，这种安全机制常常失效。
安茨库科夫及其团队，包括康涅狄格大学健康中心和杰克逊实验室的MD/PhD研究生内森·勒克莱尔以及贡献了专业知识的研究员马蒂亚·布鲁乔洛，发现癌细胞抑制了一个关键基因TRA2b中的毒外显子活性。因此，癌细胞内的TRA2b蛋白水平增加，导致肿瘤增殖。
此外，研究小组还发现毒外显子水平与患者预后之间存在相关性。“我们首次表明，在许多不同类型的癌症中，特别是侵袭性和难以治疗的癌症中，TRA2b基因中低水平的毒外显子包含与不良预后相关。”安茨库科夫解释说。这些癌症包括乳腺癌、脑瘤、卵巢癌、皮肤癌、白血病和结直肠癌。
安茨库科夫、勒克莱尔和布鲁乔洛随后试图增加TRA2b基因中毒外显子的包含并重新激活这个“关闭开关”。他们找到了一种解决方案——反义寡核苷酸（ASO），即合成的RNA片段，可以设计成以特定方式增加毒外显子的包含。当引入癌细胞时，ASO有效地翻转了基因开关，恢复了机体自然降解多余TRA2b RNA的能力，并抑制了肿瘤进展。
“我们发现ASO可以迅速增加毒外显子的包含，基本上是诱使癌细胞关闭自己的生长信号。”勒克莱尔说。“这些毒外显子像一个变阻器一样快速调整蛋白质水平——这使得ASO成为一种高度精确且有效的侵袭性癌症治疗方法。”
有趣的是，当研究人员使用CRISPR基因编辑技术完全去除TRA2b蛋白时，肿瘤仍然继续生长——这表明靶向RNA而不是蛋白质可能是一种更有效的方法。“这告诉我们，含有毒外显子的RNA不仅仅是沉默TRA2b，”安茨库科夫解释说，“它可能还会隔离其他RNA结合蛋白，为癌细胞创造一个更加有毒的环境。”
进一步的研究将完善基于ASO的疗法并探索其递送至肿瘤的方法。然而，初步数据表明，ASO具有高度特异性，不会干扰正常细胞功能，使其成为未来癌症治疗的有希望候选者。（ANI）
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