明尼阿波利斯——在一项2期试验中，已在肿瘤学领域显示出前景的在研单克隆抗体ponsegromab，在治疗心力衰竭患者方面表现不佳。
与安慰剂相比，该药物不仅未能改善该患者群体的健康状况或体力活动等主要结局指标，还与意外的负面后果相关联。
哈佛医学院布莱根妇女医院心脏病专家、医学助理教授David Berg博士（医学博士、公共卫生硕士）向《Medscape医学新闻》表示："令人惊讶的发现是，在该人群中使用ponsegromab中和GDF-15（生长分化因子-15）实际上使心力衰竭恶化事件风险增加了两倍多。"
Berg及其同事开展了一项国际多中心概念验证研究，命名为GARDEN-TIMI 74，旨在探究ponsegromab能否基于其在癌症治疗中的成功，降低心力衰竭人群的GDF-15水平。这种已被广泛证实的生物标志物循环水平升高，与心力衰竭症状负担加重、身体功能障碍加剧及不良心力衰竭结局风险增加相关。
截至22周，ponsegromab组心血管死亡与心力衰竭恶化复合终点的累积发生率为19.8%，而安慰剂组为11.6%（风险比[HR]为2.24；90%置信区间[CI]为1.43-3.50）。该结果主要由心力衰竭恶化事件驱动，治疗组报告率为19.3%，安慰剂组为9.1%（HR为2.84；90% CI为1.74-4.64）。
Berg在2025年心力衰竭协会（HFSA）年会的最新突破性研究环节公布了这项2期试验结果。
一些注意事项
弗吉尼亚州因诺瓦沙尔心脏与血管中心总裁Christopher O’Connor博士受邀讨论该结果时表示："这是一项非常重要且设计严谨的试验，针对关键问题进行了深入探索。"但他对研究设计提出疑虑，包括剂量组选择，认为更广泛的剂量范围更为理想。
Berg在后续采访中解释，研究人员基于药代动力学和药效学模型选择每4周皮下注射300mg作为主要剂量，旨在完全中和GDF-15，该剂量确实达到了预期效果。研究还纳入100mg和200mg剂量组以评估药代动力学与药效学特性。
Berg补充道："若本概念验证试验结果积极，下一步将开展完整剂量范围研究。"
O’Connor提出，病情更重的患者群体可能从该疗法中获益更多。但Berg指出，研究参与者确实患有较严重疾病。
Berg表示："对于门诊心力衰竭人群，入组患者的NT-proBNP（N末端前B型利钠肽）水平实际上相当高，反映出比典型临床试验入组患者更严重的心力衰竭状态。"
他还强调，参与者堪萨斯城心肌病问卷临床摘要评分（KCCQ-CSS）中位数为48分（评分范围0-100分，分数越高表示健康状况越好）。
Berg解释："这一数值远低于典型心力衰竭试验中的常见水平，表明研究纳入的是症状严重且处于心力衰竭晚期的患者群体。"
大胆构想与跨领域借鉴
既往ponsegromab研究显示，癌症恶病质且GDF-15升高的患者体重增加且体力活动提升。即便如此，O’Connor表示："将其他疾病领域的信息直接借鉴过来风险颇高。"
Berg表示："我们的试验明确揭示，我们必须持续努力帮助这些亟需新选择的患者。我赞同O’Connor博士在评论中的观点——我们应继续提出创造性和大胆的构想，有时可借鉴其他疾病状态的经验，正如本试验所做。"
研究人员在2024年11月计划的中期分析中提前终止了GARDEN-TIMI 74研究。当时，研究赞助方辉瑞公司判定该试验不太可能达成目标。
关键发现
Berg及其同事将433名心力衰竭患者随机分配至三个剂量组：21人接受100mg、17人接受200mg、197人接受每4周一次300mg ponsegromab注射，另有198人接受安慰剂注射。
参与者于2022年9月至2024年8月期间在11个国家的115个研究中心入组。所有患者均存在疲劳、恶病质或功能障碍证据。中位年龄75岁，中位BMI为25，29%符合恶病质标准。所有参与者左心室射血分数均低于50%，中位值为35%。
78名参与者基线时使用SGLT2抑制剂，47%接受四联疗法。NT-proBNP中位水平为2156 pg/mL，GDF-15中位水平为3958 pg/mL。
ponsegromab在所有剂量和时间点成功抑制了96%以上的GDF-15水平。同时观察到预期的体重增加，从基线至22周中位增幅为1.4kg。
与安慰剂相比，各治疗组从基线至22周的KCCQ-CSS评分变化无显著差异。例如，300mg组在此期间评分仅提高0.31分。
同时，300mg治疗组与安慰剂组在6分钟步行距离改善方面也无统计学显著差异。
在生物标志物方面，基线时NT-proBNP水平几乎相同（ponsegromab组2110 pg/mL，安慰剂组2119 pg/mL）。至12周时，治疗组水平上升而安慰剂组下降，ponsegromab与安慰剂比值为1.13。至22周时，两组水平均下降（比值为1.11）。
炎症标志物高敏C反应蛋白在安慰剂组下降而在ponsegromab组上升。22周时治疗组与安慰剂比值为1.53，表明单克隆抗体治疗期间炎症负担增加。
"根本性质疑"
Berg表示，该试验"引发了关于GDF-15在心力衰竭中作用的根本性质疑"。他指出GDF-15可能对心力衰竭患者具有直接保护作用，因此使用ponsegromab中和GDF-15可能破坏了重要的代偿反应。GARDEN-TIMI 74中心力衰竭风险增加也可能与代谢失调或GDF-15中和的促炎效应相关。
Berg强调："该试验凸显了在推进大规模3期试验前，通过严格2期试验全面评估新疗法影响（包括潜在安全信号）的重要性。"
GARDEN-TIMI 74试验获得辉瑞公司向布莱根妇女医院提供的资助。Berg报告从辉瑞公司获得研究资助及咨询费/酬金。O’Connor报告无利益冲突。
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