神经蛋白2基因（neuropilin2）编码一种参与大脑细胞间相互作用的受体，在调节神经环路的发育中发挥重要作用。神经蛋白2控制抑制性神经元的迁移以及兴奋性神经元突触连接的形成和维持——这是大脑活动的两个关键组成部分。
由加州大学河滨分校（University of California, Riverside）的神经科学家Viji Santhakumar领导并与新泽西州纽瓦克市罗格斯大学（Rutgers University）的研究人员合作进行的一项研究，揭示了该基因如何促进自闭症谱系障碍和癫痫相关行为变化的发展。这项研究发表在《自然分子精神病学》（Nature Molecular Psychiatry）上，为旨在缓解这些经常共存状况的挑战性症状的未来治疗提供了一条途径。
先前的研究已经将神经蛋白2基因的突变与神经系统疾病如自闭症和癫痫联系起来，但其具体机制尚不清楚。在这项研究中，Santhakumar及其合作者创建了一个“选择性抑制性神经元敲除”小鼠模型，以研究删除神经蛋白2基因的后果。他们发现，缺乏神经蛋白2会损害抑制性神经元的迁移，破坏大脑中兴奋性和抑制性信号之间的微妙平衡。
这种失衡会导致类似自闭症的行为和增加的癫痫发作风险。研究结果强调了一个单一基因如何影响大脑中的兴奋性和抑制性系统。“我们证明，扰乱抑制性环路的发育足以导致自闭症相关行为和癫痫共存。通过更好地了解神经蛋白2在大脑环路形成中的作用，我们可以开发更具针对性的疗法来改善这些疾病的多种特征。”Santhakumar说道。
研究的一个独特之处在于关注抑制性神经元的迁移过程，其中神经蛋白2起着至关重要的作用。通过在关键发育窗口期间选择性删除神经蛋白2，研究人员发现抑制性调节受损，这导致了行为灵活性、社交互动方面的缺陷以及癫痫发作风险的增加。
研究结果表明，针对神经元发育的具体阶段可能会为治疗干预开辟新途径，如果早期检测到，甚至可以预防这些疾病的发作。“通过隔离抑制性环路形成的作用，我们可以开发出改善自闭症患者（尤其是那些经历癫痫发作的人）的治疗策略。”Santhakumar说。
Santhakumar于2018年从罗格斯大学来到UCR，以扩大她关于健康和疾病中脑环路功能的多层次理解以及探索导致发育性脑部疾病生物过程的研究愿景。目前的合作研究采用了先进的行为和生理评估技术。研究团队得到了罗格斯大学脑健康研究所和新泽西州自闭症谱系障碍委员会的资助。
“这项研究是在理解自闭症和癫痫的遗传和环路基础方面迈出的重要一步。”Santhakumar说，“继续探索精确调控环路发育和维持的机制至关重要，因为这些知识最终可能帮助我们为从自闭症到注意力缺陷多动障碍和精神分裂症等一系列发育性疾病开发新的干预措施。”
Santhakumar的研究团队包括UCR的Deepak Subramanian、Andrew Huang和Samiksha Komatireddy，以及罗格斯大学的Carol Eisenberg、Jiyeon Baek、Haniya Naveed、Michael W. Shiflett和Tracy S. Tran。Subramanian和Eisenberg对研究做出了同等贡献。
研究论文：
Subramanian, D., et al. (2024). 神经蛋白2在抑制性神经元中的表达失调会损害海马环路发育并增加自闭症相关行为和癫痫发作的风险。Molecular Psychiatry. doi.org/10.1038/s41380-024-02839-4.
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