研究人员发现，约3%的健康女性乳腺细胞含有与癌症相关的突变，这表明这些突变可能是乳腺癌早期发展的迹象。他们的研究发表在《自然遗传学》杂志上，利用先进的单细胞基因测序技术揭示了这些突变，这些突变主要影响负责乳汁流动的腺管细胞，可能为早期癌症检测和新的预防策略提供途径。
科学家们使用尖端的单细胞测序技术，在健康女性的乳腺细胞中识别出早期的基因突变，这些突变可能导致乳腺癌，尤其是在高风险个体中。
来自不列颠哥伦比亚大学（UBC）、BC癌症中心、哈佛医学院和纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员已经确定了乳腺癌的潜在早期遗传根源：在健康女性的细胞中发现的类似癌症的突变。
在一项新研究中，国际合作者分析了48,000多个来自无癌症女性的单个乳腺细胞的基因组，使用由UBC和BC癌症中心研究人员开发的新技术解码单个细胞的基因。尽管大多数细胞看起来正常，但几乎所有女性都有一小部分乳腺细胞——大约3%——携带通常与癌症相关的基因改变。
该研究结果发表在《自然遗传学》杂志上，表明这些罕见的基因异常可能是导致乳腺癌发展的一系列事件中的最早步骤之一。
沉默的基因突变及其意义
“令人震惊的是，在完全健康的女性的细胞中，癌症样突变以低水平悄然发生，”主要资深作者、UBC医学系病理学和实验室医学教授、BC癌症中心杰出科学家、加拿大分子肿瘤学研究主席萨缪尔·阿帕里西奥博士说，“虽然这些变化本身无害，但它们可能是乳腺癌的基本构建块。通过进一步研究这些突变是如何产生和积累的，我们有可能开发出新的、拯救生命的预防策略、治疗方法和早期检测方法。”
这些突变被称为拷贝数变异，涉及DNA大片段的重复或丢失。在大多数情况下，身体的自然DNA修复机制会纠正这些变化。然而，如果身体未能检测到这些变化或启动修复，突变可能会积累，并最终导致癌症。
为了这项研究，研究人员试图了解正常组织中拷贝数变异的普遍性。他们使用了由UBC和BC癌症中心研究人员开发的先进单细胞基因测序技术DLP+，检查了28名女性的数万个乳腺细胞。
虽然在大多数被研究的女性中检测到了非常低水平的基因改变，但这些改变仅在负责乳汁流动的腺管细胞中检测到，而不在相关的收缩细胞中。
“由于腺管细胞被认为是所有主要类型乳腺癌的起源细胞，这些基因改变在腺管细胞中特异性积累的事实进一步支持了假设，即这些改变可能使这些细胞更容易发生癌症，”共同资深作者、哈佛医学院细胞生物学教授琼·布雷格博士说。“这项研究是我们作为科学家集体努力理解乳腺癌早期发展的重要一步。这些见解可以指导我们设计新的、更有效的预防和监测策略，特别是针对高风险人群。”
高风险个体和极端突变
大多数突变细胞只含有一两个拷贝数变异，已知形成癌症需要多个突变。然而，在一些携带BRCA1和BRCA2高风险基因变异的女性中，研究人员观察到少数“极端”细胞，这些细胞含有六个或更多的大基因变化。
这些极端细胞可能代表了癌症发展过程中的一个更进一步的阶段，表明从正常细胞到类似癌症细胞的潜在进展路径，特别是在高风险个体中。
“为了研究这一现象，我们使用了一种最初用于研究癌症基因组不稳定性的方法，提供了单细胞水平上的全面拷贝数变异视图，”MSK计算肿瘤学主任、Nicholls-Biondi计算肿瘤学主席索拉布·沙赫博士说。“我们的计算方法进一步使我们能够识别和分析这些用标准测序方法无法看到的罕见事件。”
研究人员表示，这项研究提出了关于乳腺癌发展性质的一些重要新问题，包括突变是如何积累的、时间尺度如何，以及为什么突变只发生在腺管细胞中。它还暗示，检查其他器官中的拷贝数变异可能揭示其他形式癌症的发展和进展方式，以及其背后的危险因素。
“回答这些问题可以帮助我们进一步了解癌症风险，以及如何更好地检测和管理高风险人群的癌症，”阿帕里西奥博士说。
该研究的第一作者包括Vinci Au，她在阿帕里西奥实验室领导了单细胞基因组测序；Michael Oliphant博士，他在布雷格实验室领导了细胞分离工作；Marc Williams博士，他在沙赫实验室领导了计算基因组分析。
参考文献：“BRCA1或BRCA2突变携带者和非携带者的乳腺腺管细胞中存在常见的乳腺癌拷贝数变异”由Marc J. Williams, Michael U. J. Oliphant, Vinci Au, Cathy Liu, Caroline Baril, Ciara O'Flanagan, Daniel Lai, Sean Beatty, Michael Van Vliet, Jacky CH Yiu, Lauren O'Connor, Walter L. Goh, Alicia Pollaci, Adam C. Weiner, Diljot Grewal, Andrew McPherson, Klarisa Norton, McKenna Moore, Vikas Prabhakar, Shailesh Agarwal, Judy E. Garber, Deborah A. Dillon, Sohrab P. Shah, Joan S. Brugge和Samuel Aparicio撰写，于2024年11月20日发表在《自然遗传学》杂志上。
DOI: 10.1038/s41588-024-01988-0
该研究得到了Gray基金会、美国国家癌症研究所、BC癌症基金会和Halvorsen计算肿瘤学中心的支持。
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