激活血清素受体5-HT1A已被证实能调节情绪和认知功能。该受体是丁螺环酮、维拉唑酮和吉哌隆等FDA批准的焦虑与抑郁症治疗药物的主要作用靶点，同时也是包括迷幻剂在内的新型疗法的重要靶标。5-HT1A通过抑制性G蛋白传递信号——这类细胞通讯蛋白被称为"分子开关"。尽管5-HT1A具有重要临床价值，但其分子特性与药理学特性仍存在大量未解之谜。
《科学进展》最新发表的研究《血清素受体5-HT1A中G蛋白亚型选择性的结构决定因素》中，西奈山伊坎医学院团队阐明了5-HT1A与G蛋白相互作用的结构-活性关系。研究特别发现抗精神病药物阿塞那平（商品名Saphris）作为5-HT1A部分激动剂，能优先激活特定抑制性G蛋白亚型。这种机制理解为开发更高效的精神疾病治疗药物提供了理论基础。
"该受体就像一个控制面板，调控脑细胞对血清素的响应——这种化学物质在情绪、情感和认知中起核心作用，"研究通讯作者、西奈山药理科学与神经科学助理教授Daniel Wacker博士解释道："我们的发现揭示了这个控制面板的工作原理——它如何切换信号通路、如何精细调节信号强度以及其功能边界在哪里。这种深入理解有助于设计更有效的抑郁症、焦虑症和精神分裂症治疗方案。"
抑制性G蛋白亚型的组织分布存在显著差异。研究表明5-HT1A可能与不同亚型的抑制性G蛋白相互作用，但实验结果因组织类型和模型系统存在差异。这种组织表达差异和G蛋白选择性如何影响药物效应仍是未解难题。
研究团队采用冷冻电子显微镜（cryo-EM）和结构引导的体外诱变技术，鉴定出受体与G蛋白中对激活特定G蛋白亚型的关键残基。结构-功能研究表明，别构脂质在激活不同G蛋白亚型中起重要作用。"我们的工作为不同药物如何'按动'该受体的不同'按钮'——激活或抑制影响大脑功能的特定通路——提供了分子图谱，"研究第一作者、现于哥伦比亚大学任博士后研究员的Audrey Warren博士指出："通过精确解析药物与受体的相互作用机制，我们可以预测哪些策略可能带来更有效或靶向性更强的治疗方案，这是开发精准度更高、副作用更少的下一代疗法的重要一步。"
研究团队计划进一步探索磷脂作为"共因子"的相互作用机制，这将有助于未来精神疾病药物的研发。Wacker博士强调："这个受体或许能解释为何现有抗抑郁药起效较慢。通过理解其分子层面的功能机制，我们获得了开发更快见效、更有效治疗抑郁症、精神病和慢性疼痛的新路径。这无疑是破解难题的关键一环。"
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