血管炎的在研药物

Pipeline Drugs for Vasculitis

随着临床试验探索新的免疫调节方法，治疗血管炎的前景正在不断演变。

血管炎是一组自身免疫性疾病，会导致血管发炎。这种炎症可能导致组织损伤，并在严重情况下引发器官衰竭。血管炎的分类主要基于受影响血管的大小，包括小血管、中血管和大血管。

近年来的重大进展极大地提高了对炎症状况的理解和管理，为针对特定炎症途径的创新治疗策略铺平了道路。其中，川崎病（KD），一种中型血管炎，在美国心脏协会最新更新的科学声明中被重点提及。该更新展示了早期诊断、先进的心脏成像技术以及新兴抗炎治疗方法的发展。此外，它还强调了及时干预在降低冠状动脉并发症风险中的关键作用，这些并发症在未治疗的情况下仍是重大问题。

这些进步对于应对中型血管炎治疗挑战至关重要，包括结节性多动脉炎（PAN）和川崎病。这些病症影响动脉完整性，并可能导致危及生命的并发症，尤其是儿科患者。

川崎病是发达国家儿童获得性心脏病的主要原因。在美国，每10万名5岁以下儿童中就有18到25人受到影响。若不及时治疗，近25%的患者可能会发展出冠状动脉瘤，突显了早期诊断和有效抗炎干预的必要性。心血管成像的进步和高风险患者亚组的识别为改进治疗算法铺平了道路，包括使用辅助生物疗法预防长期心血管并发症。

小血管炎包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和IgA血管炎（Henoch-Schönlein紫癜）。这些病症主要由免疫系统失调驱动，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）在GPA和MPA中起着至关重要的作用。

近年来，引入了新的靶向疗法以减少对皮质类固醇的依赖，包括补体抑制剂如avacopan和针对嗜酸性粒细胞通路的生物制剂如benralizumab。这些新兴疗法正在重塑管理格局，为患者提供更高的缓解率，并减少了与类固醇相关的不良反应。

大血管炎，包括巨细胞动脉炎（GCA）——常与风湿性多肌痛（PMR）相关——和Takayasu动脉炎（TAK），主要影响主动脉及其主要分支。这些疾病可能导致严重的血管并发症，包括狭窄、动脉瘤和器官缺血性损伤。虽然皮质类固醇传统上是治疗的基石，但新的类固醇节约剂如Janus激酶（JAK）抑制剂正被积极研究，以期改善长期疾病控制并最小化与皮质类固醇相关的毒性。

随着临床试验探索新的免疫调节方法，治疗血管炎的前景正在不断演变，提供了改善患者预后和生活质量的潜力。

小血管炎

小血管炎，包括GPA、EGPA和MPA，经常与AAV相关。这些病症的新兴疗法旨在提高缓解率，同时最小化与传统免疫抑制治疗相关的不良反应。

GPA、EGPA 和 MPA

• Avacopan (CCX168)：C5a受体抑制剂avacopan在减少糖皮质激素使用的同时维持AAV患者的缓解方面表现出显著疗效，包括GPA和MPA。在3期ADVOCATE试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02994927）中，接受avacopan治疗的患者在52周时达到了持续缓解（65.7%对比标准疗法的54.9%）。
• Benralizumab：抗白细胞介素[IL]-5受体单克隆抗体benralizumab在3期MANDARA试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04157348）中表现出与mepolizumab非劣效性，在第36周实现了58%的EGPA患者缓解，并使更大比例的患者能够将皮质类固醇逐渐减量至每天4 mg或更少。
• Iptacopan (LNP023)：口服补体因子B抑制剂iptacopan正在2期试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT06388941）中研究其减少AAV患者炎症的潜力。试验正在进行中，目前尚未发布结果。
• 低剂量纳曲酮：阿片受体拮抗剂纳曲酮正在2期LoDoNaVasc研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03482479）中研究其改善各种血管炎患者健康相关生活质量（HRQOL）的潜力，包括但不限于GPA、MPA和EGPA。试验正在进行中，目前尚未发布结果。

Henoch-Schönlein紫癜

• 利妥昔单抗、英夫利西单抗、托珠单抗：这些生物制剂曾在3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、改良交叉BIOVAS试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05168475）中进行评估，评估英夫利西单抗、利妥昔单抗和托珠单抗治疗难治性非ANCA相关血管炎（包括Henoch-Schönlein紫癜）的成人和儿童的疗效。尽管此前正在进行且未发布结果，但由于资金撤回，BIOVAS试验最近终止。
• 低剂量纳曲酮：2期LoDoNaVasc研究还在探索纳曲酮增强Henoch-Schönlein紫癜患者HRQOL的潜力。试验正在进行中，目前尚未发布结果。

中型血管炎

中型血管炎如PAN和KD的靶向治疗进展有限。然而，新兴研究提供了在这一领域取得进展的潜力。

KD：

• Defibrotide：内皮稳定剂defibrotide正在2期试点研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04777422）中评估其与静脉注射免疫球蛋白（IVIG）联合使用的安全性，用于高风险KD儿童。试验正在进行中，目前尚未发布结果。
• Anakinra：IL-1受体拮抗剂anakinra正在3期、多中心、随机、开放标签ANACOMP试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04656184）中评估其对初始标准IVIG治疗无效的KD患者的安全性和有效性，与第二次IVIG输注相比。研究人员旨在确定anakinra是否在两天内将体温降至38°C以下的效果优于后者。试验正在进行中，目前尚未发布结果。

PAN：新兴疗法旨在通过靶向肿瘤坏死因子-α和IL-6途径的生物制剂来增强现有治疗方案。然而，由于该疾病罕见，缺乏大规模试验仍是一个重要限制。

• 利妥昔单抗、英夫利西单抗、托珠单抗：这些生物制剂正在3期BIOVAS试验中评估其对难治性非ANCA相关血管炎（包括PAN）的成人和儿童的疗效。试验正在进行中，目前尚未发布结果。
• 低剂量纳曲酮：2期LoDoNaVasc研究还在探索纳曲酮增强PAN患者HRQOL的潜力。试验正在进行中，目前尚未发布结果。

大血管炎

大血管炎如GCA和TAK通常需要长期治疗以预防血管并发症。

GCA：

• Abatacept：细胞毒性T淋巴细胞抗原4免疫调节剂abatacept正在研究用于GCA，显示出通过调节T细胞激活实现缓解和防止复发的潜力。在3期、随机、双盲、安慰剂对照试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04474847）中，研究人员正在评估每周125 mg皮下注射abatacept对新诊断或复发性GCA患者的疗效。试验包括62名随机分配1:1接受abatacept或安慰剂的患者。达到缓解的患者将继续接受指定治疗12个月，之后停止治疗。到第3个月仍未缓解或在前12个月内复发的患者可以选择接受长达12个月的开放标签abatacept。本研究目前正在招募参与者，结果尚未确定。
• 利妥昔单抗、英夫利西单抗、托珠单抗：托珠单抗已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗GCA，现在是新研究的重点，探索其长期结果和潜在的组合疗法。这些生物制剂正在3期BIOVAS试验中进一步研究，评估其对难治性非ANCA相关血管炎（包括GCA）的成人和儿童的疗效。试验正在进行中，结果尚未发布。
• 低剂量纳曲酮：2期LoDoNaVasc研究还在探索纳曲酮增强GCA患者HRQOL的潜力。试验正在进行中，目前尚未发布结果。

TAK：

• Upadacitinib：JAK抑制剂upadacitinib正在3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照SELECT-TAK研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04161898）中评估其改善TAK患者预后的潜力。研究人员正在评估upadacitinib与皮质类固醇渐减方案联合使用与安慰剂相比的有效性和安全性。研究正在进行中，目前尚未发布结果。
• Tofacitinib：JAK抑制剂tofacitinib目前正在3期、前瞻性、随机、双盲、单中心试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05749666）中评估其与泼尼松龙治疗活动性TAK的有效性和安全性。主要终点是第24周达到完全反应的患者百分比。将在第4、12和24周评估疗效，同时在整个试验期间监测安全性。研究正在进行中，目前尚未发布结果。
• 利妥昔单抗、英夫利西单抗、托珠单抗：这些生物制剂正在3期BIOVAS试验中评估其对难治性非ANCA相关血管炎（包括TAK）的成人和儿童的疗效。试验正在进行中，目前尚未发布结果。
• 低剂量纳曲酮：2期LoDoNaVasc研究还在探索纳曲酮增强TAK患者HRQOL的潜力。试验正在进行中，目前尚未发布结果。

PMR：

• Secukinumab (AIN457)：IL-17A抑制剂secukinumab目前正在3期、多中心、开放标签扩展REPLENISH研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT06331312）中评估其在PMR患者中的长期疗效、安全性和耐受性，特别关注实现持续糖皮质激素减量而不触发疾病复发。试验正在进行中，目前尚未发布结果。

(全文结束)