亮点
- 坎地沙坦阻断小鼠癌症引起的空间记忆障碍。
- 坎地沙坦降低大脑中Agtr1a/1b表达并增加Agtr2表达。
- 坎地沙坦降低Tnf表达并增加Il6表达。
- 坎地沙坦改善额叶皮层的血脑屏障通透性。
- 乳腺癌增加海马体中的Il1b表达。
摘要
癌症相关认知障碍影响了相当比例的癌症患者，显著降低生活质量并干扰日常功能。神经炎症、氧化应激和血脑屏障(BBB)功能障碍是癌症相关认知障碍的机制性因素。有证据表明，肾素-血管紧张素系统(RAS)的失调参与其中，因为它调节这些生物过程，通路分析表明外周血中RAS组分的基因表达扰动可以区分经历认知症状的癌症患者和没有认知问题的患者。为了探索将血管紧张素受体阻滞剂重新用于癌症相关认知障碍的潜力，我们测试了血管紧张素II 1型受体(AT1R)拮抗剂坎地沙坦是否能预防癌症引起的认知缺陷，并改变RAS相关基因表达、细胞因子mRNA水平和BBB完整性。
使用4 T1.2乳腺癌模型，我们评估了空间记忆和物体识别能力，并检查了前额叶皮层和海马体中的分子变化。坎地沙坦阻断了癌症引起的空间记忆障碍，且不影响原发肿瘤生长或引起疾病行为。坎地沙坦的疗效与海马和皮层血管紧张素II 1a受体(Agtr1a)和皮层血管紧张素II 1b受体(Agtr1b)表达降低以及海马血管紧张素II 2受体(Agtr2)表达增加相关，这与向神经保护性RAS信号传导谱的转变一致。坎地沙坦降低了肿瘤坏死因子(Tnf)的表达并改善了额叶皮层的BBB完整性，支持其抗炎作用。我们提供了首个证据，表明坎地沙坦可能通过调节RAS、神经炎症和BBB通透性，提供一种低成本策略来预防癌症相关认知障碍。
引言
癌症相关认知障碍影响高达75%的癌症患者，约30%的患者经历持续性缺陷，干扰日常功能并降低生活质量。尽管癌症相关认知障碍的高发率及其显著的经济和心理社会负担，有效的治疗选择仍然有限。虽然认知障碍通常归因于化疗和放疗等癌症治疗的影响，但新兴证据表明，肿瘤生物学也可能导致认知和行为变化，甚至在治疗前就已存在。临床研究已报告在癌症治疗前就出现认知症状，非中枢神经系统(CNS)癌症的小鼠模型也一致报告了在肿瘤发育早期阶段的认知变化和与抑郁和压力相关的行为变化。迫切需要了解癌症触发的潜在分子脑部变化，并开发能够特异性改善这些生物过程的治疗方法。
对接受化疗的癌症患者的外周血样本进行RNA测序，已在乳腺癌、胃肠道癌症、妇科癌症和肺癌中发现了肾素-血管紧张素系统(RAS)的改变。这些改变区分了有自述认知障碍的患者和没有认知问题的患者。尽管采样是在化疗过程中进行的，但肿瘤对这些RAS扰动的潜在贡献不能排除。RAS传统上被认为是一个激素系统，主要通过诱导血管收缩、钠潴留和醛固酮释放来提高动脉血压。然而，RAS也是癌症相关认知障碍的一个有希望的靶点，因为它能够影响癌症患者认知功能障碍的几个关键机制，包括神经炎症、血脑屏障(BBB)通透性、神经发生和氧化应激。
为了对抗这些机制，已提出抗炎干预措施，如非甾体抗炎药和针对特定促炎细胞因子的单克隆抗体，作为癌症相关认知障碍的潜在疗法。然而，我们和其他人已经证明，对癌症的免疫反应高度个体化，如果选择不当，传统免疫疗法可能会干扰身体对癌症的自然防御机制，使它们在临床实践中使用复杂化。另一方面，重新利用靶向RAS的药物提供了一种在维持强大安全状况的同时，解决中枢神经系统(CNS)内多个机制的方法，并且在癌症患者中有安全使用的证据和潜在的抗癌益处。
靶向RAS的药物阻断与神经炎症、氧化应激和BBB功能障碍相关的血管紧张素II 1型受体(AT1R/Agtr1)，同时保留血管紧张素II 2型受体(AT2R/Agtr2)的激活，后者促进抗炎和神经保护作用。靶向RAS的药物坎地沙坦具有穿过BBB的能力，并已在心血管疾病管理中得到应用，使其成为重新用于癌症相关认知障碍背景下的有希望的候选药物。然而，目前尚不清楚(1)非CNS癌症是否在没有化疗的情况下改变大脑RAS基因表达，(2)哪些特定RAS转录物参与其中，以及(3)如坎地沙坦等靶向RAS的药物是否可能对癌症相关认知障碍有效和/或逆转分子变化。
为了解决这些问题，我们设计了一个实验，通过使用未接受化疗的癌症携带小鼠，将癌症的影响与癌症治疗的影响隔离开来。通过在肿瘤发育的治疗前阶段预防性地引入坎地沙坦，我们旨在探索其作为干预措施的机制潜力。我们假设，如果AT1R阻断防止或减少癌症引起的记忆障碍及其相关机制，这将提供证据来探索坎地沙坦在癌症治疗过程中何时可以最有效地部署，特别是在癌症治疗前，AT1R阻断可能有助于防止认知症状的发作或进一步进展。为了探索AT1R阻滞剂对癌症相关认知障碍的潜在益处，我们在乳腺癌小鼠模型中研究了坎地沙坦对空间参考记忆和物体识别任务的影响，该模型已被证明会诱发记忆障碍。为了获得坎地沙坦可能有益的机制见解，我们检查了坎地沙坦和乳腺癌对癌症患者认知功能障碍相关的三个关键机制的影响：(1)RAS相关mRNAs，(2)细胞因子mRNAs和(3)BBB完整性。为了评估神经炎症和RAS如何在癌症相关认知障碍的发展中相互作用，我们探索了促炎细胞因子表达升高与RAS受体基因表达变化之间的关系。
坎地沙坦保护免受癌症引起的空间参考记忆障碍
为了评估空间参考记忆，小鼠在第8-9天和第15-16天进行了Y型迷宫测试。癌症损害了空间参考记忆，因为携带癌症的小鼠在两次测试日中，在新臂与熟悉臂上花费的时间没有显著差异。然而，坎地沙坦保护免受这种损害，接受坎地沙坦治疗的癌症携带小鼠在新臂上花费的时间显著多于熟悉臂，表明其空间参考记忆功能得到保护。
讨论
在这里，我们提供了首个证据，支持AT1R拮抗作为癌症相关认知障碍的安全且经济的治疗方法的潜力。坎地沙坦预防了癌症引起的空间参考记忆缺陷，并调节了几个可能支撑癌症相关认知障碍的机制（神经炎症、BBB通透性、血管紧张素受体mRNA水平），突显了其作为可及性干预选项的潜力。这与之前的研究一致，表明RAS调节在认知功能中发挥重要作用。
结论
我们的研究首次证明，靶向RAS可以成为缓解癌症相关认知障碍的可行策略。我们的发现表明，AT1R拮抗剂坎地沙坦成功阻断了乳腺癌引起的空间参考记忆障碍，且不会对原发癌症结果产生负面影响，为预防化疗前的认知下降提供了一种潜在的低成本治疗选择。坎地沙坦的疗效可能通过降低海马和皮层中AT1R表达、增加AT2R表达、调节炎症反应和改善血脑屏障完整性来实现。这些发现为临床医生提供了一种现有药物的新用途，有望显著改善癌症患者的生活质量。
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