一项新研究为面临放疗导致记忆丧失的脑癌患者带来了希望。通过阻断单一免疫受体，科学家在不影响辐射杀癌能力的情况下，保护了小鼠的认知功能。
放射治疗对许多脑癌的治疗至关重要，但它常常导致长期认知问题，如记忆力下降、注意力减退和解决问题能力困难。对幸存者来说，这是一种残酷的权衡——战胜癌症却要面对持久的认知衰退。
加州大学欧文分校(UCI)和昆士兰大学的研究人员进行的一项新研究聚焦于C5aR1——一种参与放射治疗引发的有害神经炎症的受体。
"我们已经确定了一种新的靶向方法，可以保护大脑免受颅脑放射治疗的有害副作用影响，这种治疗是脑癌的标准疗法，但常常导致不可逆的认知衰退，"该研究的通讯作者、UCI解剖学和神经生物学系副教授Munjal Acharya博士说。"这为数百万目前面临这一未满足医疗需求的脑癌幸存者保持生活质量开辟了切实可行的途径。"
辐射引起的脑损伤主要来自大脑补体系统触发的炎症，这是一组约30种在血液和组织中循环的蛋白质。它们通过检测、标记和破坏有害入侵者来"补充"或帮助免疫系统的其余部分——特别是抗体和白细胞。如果补体系统过度活跃，它会损害健康组织，包括神经元之间的突触或连接。
"所涉及的途径是'补体级联'，目标是阻断补体蛋白C5a与其受体C5aR1之间的信号传导，"UCI神经病学系教授、该研究的合著者An Do说。
研究人员在小鼠身上使用了两种主要策略。第一，基因敲除：培育出没有C5aR1基因的小鼠。第二，药物治疗：给正常小鼠服用PMX205，这是一种阻断C5aR1且能穿过血脑屏障的小分子。该药物通过皮下注射和饮用水方式给药，持续一个月。
他们测试了健康小鼠和植入脑肿瘤（胶质母细胞瘤和星形细胞瘤细胞系）的小鼠。所有小鼠都接受了9戈瑞的颅脑辐射，相当于强治疗剂量。然后研究人员进行了行为测试，包括物体识别和位置记忆任务，以及恐惧记忆消退测试，以测量学习、记忆和认知灵活性。他们还检查了脑组织中小胶质细胞活化（免疫细胞过度反应）、星形胶质细胞增生（支持细胞肿胀）、突触丧失和炎症基因表达的迹象。
辐射导致未治疗小鼠认知能力大幅下降。C5aR1基因敲除小鼠和PMX205治疗小鼠均保持了正常的学记忆表现，表明阻断该受体可预防辐射引起的认知障碍。辐射通常会引发炎症和脑免疫细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）的活化。缺乏C5aR1或接受PMX205治疗的小鼠炎症明显降低，表现为标记物减少。未治疗小鼠的神经连接受损迹象也很明显。然而，C5aR1阻断或敲除的小鼠保持了正常的突触蛋白水平，意味着它们的大脑连接保持完整。
重要的是，PMX205并未干扰放疗的抗肿瘤效果。肿瘤大小和生存结果与单独放疗一样好——在某些情况下甚至更好。接受治疗的带瘤小鼠也保持了认知能力，表明这种方法可以在不保护癌症的情况下保护大脑。阻断C5aR1使辐照大脑的基因谱远离炎症。与神经保护、突触可塑性和减少DNA损伤相关的基因上调，而促炎基因下调。
"两种方法都被发现可以改善有无脑癌的辐照小鼠的记忆和认知表现，"该研究的主要作者、Acharya实验室的高级研究助理Robert Krattli说。"重要的是，无论是基因敲除还是药物治疗，都没有阻碍放疗的杀癌能力，因此我们的方法在保护大脑的同时没有影响放疗对癌症的治疗效果。"
该研究存在局限性。研究人员使用了单一高剂量辐射，而人类治疗通常是分次进行的——即随时间给予较小剂量。未来的工作必须确认C5aR1抑制在临床给药方案下是否仍然有效。研究是在小鼠身上进行的，因此转化为人类应用需要谨慎。长期影响和与标准疗法的潜在药物相互作用仍需测试。小鼠的认知测试有局限性；它捕捉了人类认知的某些方面，但不是全部。
有趣的是，研究人员可能已经在这一过程中领先了几步。经过测试的药物PMX205已经在健康成人和肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者中通过了早期人体安全试验，显示出无重大副作用或感染。如果进一步验证，C5aR1抑制剂可能成为接受放疗的脑癌患者的辅助治疗。
"我们计划使用基因工程小鼠模型和患者来源的异种移植，研究PMX205的预防性使用以及与放疗和化疗（如替莫唑胺药物）的联合使用，"Acharya说。"这些步骤旨在将小鼠身上观察到的有希望的神经保护效果转化为针对面临认知衰退风险的人类脑癌幸存者的疗法。"
该研究发表在《癌症研究》杂志上。
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