约翰斯·霍普金斯大学主导的一项研究发现，获批用于治疗疼痛的药物也能减缓骨癌生长
2025年10月28日
联邦资助的小鼠研究显示，神经调节骨肉瘤进展，抑制神经信号传导可能改善患者预后
这张共聚焦显微镜图像展示了小鼠骨癌（即小鼠骨肉瘤，灰色轮廓）侵入正常骨骼（蓝色）的情况。周围肿瘤处萌发的外周神经（绿色）和血管（红色）形成了支持其生长与扩散的微环境。该图像为2025年10月28日《美国国家科学院院刊》的封面照片。来源：约翰斯·霍普金斯医学院索米娅·拉梅什（Sowmya Ramesh）
外周传入神经——将身体各部位信号传递至中枢神经系统（大脑和脊髓）的神经——已知会浸润并生长于称为骨肉瘤的恶性骨肿瘤中，常伴随剧烈疼痛。在《美国国家科学院院刊》（PNAS）今日刊发的一项主要由联邦资助的研究中，约翰斯·霍普金斯医学院牵头的多中心研究团队报告称，两种用于抑制此类神经形成与功能的镇痛药物布比卡因和利美格鲁肽，不仅能缓解实验小鼠的肿瘤相关疼痛，还能减缓癌症的失控生长。
该论文于2025年10月21日预发布，现已可获取。
“我们的发现表明，这两种已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于缓解神经痛（布比卡因）和偏头痛（利美格鲁肽）的药物，未来或可重新定位为抗肿瘤疗法，”研究第一作者、约翰斯·霍普金斯大学医学院病理学博士后研究员索米娅·拉梅什（Sowmya Ramesh）博士表示，“因为我们的研究表明，这些药物作用于三种蛋白质：降钙素基因相关肽（CGRP）、酪氨酸激酶受体A（TrkA）和神经生长因子（NGF），抑制其神经至肿瘤的信号传导，阻止它们刺激骨肉瘤中的神经支配（神经供应）和血管生成（血管形成）。”
“在后续研究中，我们发现对骨肉瘤样肿瘤小鼠使用这两种药物，不仅能抑制肿瘤内的神经和血管形成，还能阻碍癌症的生长与扩散，”她补充道，“希望这一发现未来能转化为人类骨肉瘤的治疗方法。”
具有讽刺意味的是，限制TrkA和NGF信号传导的效果，与约翰斯·霍普金斯医学院詹姆斯实验室先前针对这三种蛋白质的研究目标截然相反。该实验室是当前研究的主导团队。
“在之前的工作中，我们通过小鼠实验证明，外周神经介导的NGF-TrkA信号传导能增加骨组织中感觉神经和血管的萌发，这对骨折修复至关重要，因此当时的目标是增加这些蛋白质的含量，”实验室负责人兼研究资深作者、约翰斯·霍普金斯大学医学院病理学教授亚伦·詹姆斯（Aaron James）医学博士表示，“如今，我们反而希望抑制这种外周神经信号传导，以预防骨肉瘤中的神经支配和血管生成，进而减缓或阻止肿瘤生长与扩散。”
PNAS研究的初始步骤是阐明感觉神经如何调节骨肉瘤的生长与扩散。为此，研究人员使用了经基因改造抑制TrkA信号传导活性的小鼠骨肉瘤样肿瘤模型。
“我们发现，NGF-TrkA信号传导受抑制的小鼠神经生长显著减少，”拉梅什解释道，“此外，大量TrkA抑制小鼠表现出整体肿瘤生长与扩散速度减缓，且生存期延长。”
据研究共同第一作者、詹姆斯实验室博士后研究员秦其志（Qizhi Qin）博士介绍，研究人员还发现TrkA活性抑制导致肿瘤相关巨噬细胞数量减少。
“这些白细胞在骨肉瘤中常见，它们通过抑制免疫系统对抗肿瘤的能力并诱导化疗药物耐药性，促进肿瘤生长、血管生成和癌症转移（扩散至身体其他部位），”她解释道。
研究人员随后检测了人类骨肉瘤组织样本，发现所有样本均呈现NGF-TrkA结合的效果，即预期的神经和血管生长增加。
“这表明在人类骨肉瘤中，小鼠肿瘤观察到的现象——NGF-TrkA信号传导导致神经支配和血管生成增加——同样会引发肿瘤生长、扩散及肉瘤诱导的神经痛，”詹姆斯表示。
研究人员还研究了来自有无肿瘤人群的背根神经节（DRG）神经元样本——沿脊髓分布、对将外周神经信号传递至中枢神经系统至关重要的神经。重新分析后，他们在报告肿瘤相关疼痛的患者DRG神经元中检测到CGRP活性和炎症。
在确立人类骨肉瘤生长扩散及疼痛均与CGRP诱导的NGF-TrkA信号传导活性相关后，研究人员探究了阻断CGRP是否可能同时解决这两个问题。
“在我们的小鼠骨肉瘤模型中，我们发现这两种FDA批准药物布比卡因和利美格鲁肽均减少了肿瘤相关的神经支配和血管生成现象，”拉梅什表示。
鉴于研究已证明外周感觉神经与骨肉瘤生长扩散相关，研究人员表示下一步将深入定义神经如何响应肿瘤及据此行为的机制。
除拉梅什、秦和詹姆斯外，约翰斯·霍普金斯大学医学院研究团队成员包括：玛丽·阿彻（Mary Archer）、德瓦达塔·巴拉吉（Devadtta Balaji）、萨姆·贝（Sam Bae）、莱斯利·张（Leslie Chang）、马森·谢里夫（Masnsen Cherief）、马里奥·戈麦斯-萨拉查（Mario Gomez-Salazar）、关云（Yun Guan）、李钊（Zhao Li）、爱德华·麦卡锡（Edward McCarthy）、尼利马·托塔皮利（Neelima Thottappillil）、安基特·乌尼亚尔（Ankit Uniyal）、邢欣（Xin Xing）、徐明新（Mingxin Xu）、钟灵可（Lingke Zhong）和朱曼宇（Manyu Zhu）。其他机构成员包括：纪念斯隆-凯特琳癌症中心卡罗尔·莫里斯（Carol Morris）；马里兰大学医学院托马斯·克莱门斯（Thomas Clemens）；德克萨斯大学达拉斯分校哈迪贾·马扎尔（Khadijah Mazhar）和西奥多·普赖斯（Theodore Price）；德克萨斯大学西南医学中心本杰明·莱维（Benjamin Levi）和莫尼莎·米塔尔（Monisha Mittal）；以及威斯康星大学麦迪逊分校亚历山大·比布拉尔（Alexander Birbrair）。
本研究获得的联邦资助包括美国国立卫生研究院（NIH）国家关节炎与肌肉骨骼皮肤疾病研究所三项拨款：P01 AG066603、R01 AR079171和R21 AR078919；NIH国家牙科与颅面研究所两项拨款：R01 DE031488和R01 DE031028；NIH国家神经疾病与中风研究所两项拨款：NS110598和NS117761；NIH两项拨款：U19 NS130608和R01 NS 11929；以及美国国防部一项拨款：USAMRAA HT9425-24-1-0051。
非联邦资助包括亚历克斯柠檬水摊基金会、美国癌症协会和马里兰州干细胞研究基金会的拨款。
詹姆斯担任诺瓦迪普（Novadip）和莱夫斯普劳特有限责任公司（Lifesprout LLC）付费顾问。关云是美敦力公司（Medtronic Inc.）研究拨款的主要研究员，并获得生物组织公司（BioTissue Inc.）研究奖项。其他作者均无利益冲突声明。
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