心血管疾病（CVD）是全球首要死因，约占全球死亡人数的30%，给社会带来巨大的经济负担。由于CVD具有高度异质性，涉及多种病理机制和临床表型，现有诊断工具如心脏磁共振成像和组织活检面临技术限制、侵入性和高成本等局限。因此，亟需开发简单、经济且高效的早期筛查和风险评估方法。
血浆蛋白作为疾病生物标志物具有重要临床价值。本研究利用大型前瞻性英国生物样本库队列，纳入53,026名参与者（平均随访14年），系统分析基线时2,920种血浆蛋白与14种心血管疾病结局及死亡率的关联。
研究采用多层级分析策略：首先使用Cox比例风险模型识别与CVD相关的蛋白标志物；其次通过线性回归分析探究蛋白水平与心脏磁共振成像参数的关联；随后构建机器学习预测模型评估蛋白对疾病的预测效能；进一步应用孟德尔随机化确立因果关系；最后进行功能富集分析阐明潜在生物学通路。
研究发现3,089个显著关联，涉及892种独特蛋白分析物和13种心血管疾病结局。N末端B型钠尿肽原(NT-proBNP)与心房颤动关联最强（P = 6.31 × 10⁻³¹³），而NPPB和GDF15与心力衰竭呈现强关联。关于心脏结构和功能，445种蛋白与18项心血管磁共振参数显著相关，其中瘦素(LEP)和脂肪酸结合蛋白4(FABP4)与右心室舒张末期容积的关联最为突出。
基于257种精选蛋白构建的综合预测模型对多数CVD结局表现优异，对腹主动脉瘤的预测曲线下面积（AUC）达0.86。相较于传统SCORE2风险评估，该蛋白模型在11种疾病中表现更优，凸显血浆蛋白在提升CVD预测准确性方面的互补价值。
孟德尔随机化分析揭示225种蛋白与CVD存在因果关系，其中脂蛋白(a)(LPA)与冠状动脉疾病的关联最强（OR = 1.13）。药物靶点富集分析验证了多个已确立的治疗靶点（如PCSK9、VEGFA），同时发现潜在药物重定位机会，为新治疗策略提供线索。
中介分析表明，吸烟和身体质量指数等可调节风险因素主要通过血浆蛋白介导影响CVD风险。胰岛素样生长因子结合蛋白4(IGFBP4)和生长分化因子15(GDF15)等蛋白发挥广谱中介作用，各影响9种心血管结局，而其他蛋白则表现出疾病特异性中介效应。
功能富集分析揭示多个CVD相关生物学通路，包括炎症反应、内皮功能和血管重塑。转录因子分析确认了NFKB1、RELA和SP1等已知调控因子，同时发现JUND和SPDEF等潜在新型调控靶点。
研究团队对53,026名个体中2,920种血浆蛋白进行了为期14年的随访系统分析，鉴定出892种与CVD相关的蛋白，开发了稳健的机器学习预测模型，并完成了全面的孟德尔随机化分析。
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