一个国际团队利用纳米技术修复了阿尔茨海默病症状小鼠的大脑清除屏障。该方法在数小时内将有毒淀粉样蛋白β（一种可聚集并损害神经元的蛋白质）降低了约45%。
这项研究由加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）和华西医院的研究人员主导，并得到英国合作者的支持。
纳米技术、大脑与阿尔茨海默病
血脑屏障是一种致密的毛细血管界面，负责保护脑组织并管理物质运输，对大脑健康至关重要。阿尔茨海默病患者的血脑屏障功能衰退，研究一致发现其通透性增加且运输功能紊乱。
LRP1是一种关键受体，帮助将淀粉样蛋白运出屏障外。仅在脑血管中删除LRP1会减少淀粉样蛋白的流出并损害小鼠记忆。
该研究由加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）的ICREA研究教授朱塞佩·巴塔利亚领导，其研究聚焦于控制屏障交通的纳米级材料。
另一个关键过程是跨细胞转运（transcytosis），即货物通过内皮细胞的穿梭机制。模型研究表明，PACSIN2引导的路径支持淀粉样蛋白跨越屏障的清除。
纳米载体与受体
研究团队构建了聚合物囊泡（polymersomes），即具有可编程表面的微小中空聚合物球体。这些纳米载体被调整为以中等强度结合LRP1受体，以促进有效的物质运输。
通过引导受体进入管状载体，这些结构既作为治疗方法又充当催化剂。该策略旨在修复故障的清除系统，而不仅仅是递送药物。
“长期效果源于恢复大脑血管系统。我们认为其作用机制类似级联反应：当淀粉样蛋白β等有毒物质积累时，疾病会进展，”巴塔利亚解释道，“一旦血管功能恢复，有害分子被清除，平衡便得以重建。”
该方法将屏障视为可恢复的受损组织，从而拓宽了疾病修饰疗法的探索范围。
小鼠实验结果
在研究团队的论文中，纳米载体在2小时内将脑内淀粉样蛋白降低近45%，同时血浆淀粉样蛋白水平上升约八倍，这与屏障清除功能的恢复一致。
在水迷宫测试中，治疗后的小鼠在学习和记忆方面与健康同龄小鼠表现相当，改善效果持续长达6个月。这些进展表明生物学发生了真实改变，而非症状的短暂掩盖。
研究团队监测了疾病各阶段的小鼠以评估效果持久性。即使在老年小鼠中，改善效果依然保持，这克服了典型临床前研究的关键障碍。
未观察到异常的运动差异干扰认知测试结果，这一点至关重要，因为游泳速度减慢可能扭曲迷宫测试数据。
小鼠脑血管内部变化
在阿尔茨海默病病理小鼠中，血管功能标志物向更健康模式转变。屏障的转运蛋白谱发生变化：膜支架蛋白PACSIN2（稳定管状载体）增加，而与降解相关的Rab5减少。
成像显示，给药后血管壁附着的沉积物减少，血管腔内信号增强。这种模式符合废物被重新拉回循环系统的机制。
LRP1信号重新与内皮标志物重叠。这些变化共同表明屏障功能恢复，而非暂时性强制开放。
此类血管修复印证了“受损清除功能可驱动疾病”的广泛理论：修复清除机制，蛋白质毒性应激即可缓解。
纳米技术、阿尔茨海默病与未来
目前很少有治疗方法直接针对屏障的转运机制，多数尝试穿越屏障而非修复它。本研究将设计目标重新聚焦于受体交通的再平衡。
中等强度结合可引导受体远离降解路径，重新进入循环过程。
这一转变可能补充针对其他蛋白质的阿尔茨海默病疗法，并解释为何某些高亲和力策略在屏障处失效。
此处的生物物理学至关重要，从配体间距到结合强度均影响受体簇在细胞内的移动。
这些结果记录于小鼠模型中；小鼠模型仅能部分模拟人类疾病。人类屏障生物学随年龄和遗传差异而变化，这将影响剂量、安全性和效益。
受体水平因人而异且随时间波动，制造工艺和可重复性也需达到临床标准。下一步包括毒理学研究、药代动力学分析及人体相关模型测试。
只有通过严谨的临床试验，才能验证相同修复机制是否适用于人类。
该研究发表在《信号转导与靶向治疗》期刊上。
【全文结束】
