胶质母细胞瘤是一种极具侵袭性的脑癌，五年生存率不到5%。迄今为止，所有可用的治疗方法，包括旨在增强免疫系统对抗癌症的免疫疗法，效果都不尽如人意。CAR-T细胞是在实验室中制造的基因改造免疫细胞，设计用于识别和摧毁癌细胞。日内瓦大学(UNIGE)和日内瓦大学医院(HUG)的一个研究团队通过靶向肿瘤环境中存在的一种蛋白质，开发出了能够摧毁胶质母细胞瘤细胞的CAR-T细胞。这些细胞在疾病动物模型中的有效性为人类临床试验铺平了道路。这些研究成果发表在《免疫疗法癌症杂志》(Journal for ImmunoTherapy of Cancer)上。
胶质母细胞瘤在大脑中表现为一个肿块，由肿瘤细胞和其他类型的细胞组成，这在大多数癌症中也是如此。
然而，胶质母细胞瘤的独特之处在于它含有非常少的T细胞——这些免疫细胞能够识别并摧毁癌细胞。这就是为什么胶质母细胞瘤不像黑色素瘤或某些肺癌那样对标准免疫疗法有反应。因此，我们的方法是通过在实验室中生成缺失的T细胞来为患者提供这些细胞。
瓦莱丽·杜图瓦(Valérie Dutoit)，日内瓦大学医学院医学系和血液肿瘤学转化研究中心(CRTOH)研究员
高精度细胞
CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）的生产过程包括从患者血液中提取T细胞，在实验室中对其进行改造，使其能够识别和摧毁肿瘤细胞，然后再重新注入患者体内。"这种方法基于识别T细胞可以靶向的肿瘤特异性蛋白质，同时不影响健康细胞。对于细胞异质性很高的胶质母细胞瘤来说，这项任务尤其复杂，"日内瓦大学医学院医学系和CRTOH的教授、HUG神经肿瘤科负责人丹尼斯·米格里奥里尼(Denis Migliorini)解释道。"在之前的一项研究中，我们确定了一个重要的靶点，即PTPRZ1标记，它存在于某些肿瘤细胞的表面。然而，仅针对单一靶点攻击胶质母细胞瘤不足以避免复发的风险。"
该团队现在通过一个与胶质母细胞瘤相关的新靶点加强了其武器库：Tenascin-C (TNC)蛋白，该蛋白被产生并释放到肿瘤环境中。它构成了细胞外基质——一种肿瘤细胞浸没其中的胶状物质。通过靶向Tenascin-C，CAR-T细胞触发了一系列促炎反应，导致产生它的细胞死亡。"此外，我们已经能够证明CAR-T细胞能够局部摧毁不产生Tenascin-C的癌细胞，这增强了它们的活性，同时不会对健康细胞产生有害影响，"丹尼斯·米格里奥里尼说道。
克服肿瘤耐药性
科学家们遇到的一个问题是耐药机制的出现，这导致CAR-T细胞迅速耗竭。"通过识别三种细胞耗竭的标记物并对抗它们的活性，我们能够显著延长用于人类疾病模型的胶质母细胞瘤小鼠中CAR-T细胞的有效性，"瓦莱丽·杜图瓦兴奋地表示。
这项研究非常积极的结果现在使得考虑进行临床试验成为可能。"我们的目标是一次生成针对多个靶点的基因改造免疫细胞，希望能触及尽可能多的癌细胞，"丹尼斯·米格里奥里尼说道。这项临床研究预计将在大约一年后开始，并将在日内瓦和洛桑进行。"它还将涉及针对每位患者调整CAR-T细胞，以消灭尽可能多的细胞，即使面对肿瘤异质性也是如此。"
来源：
日内瓦大学
参考文献：
de Sostoa J等(2025)《使用特异性靶向腱生蛋白C的CAR T细胞针对细胞外基质可延长胶质母细胞瘤临床前模型的生存期》，《免疫疗法癌症杂志》。
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