一个多世纪前，阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)注意到脑部脂肪的异常变化，他将这些变化描述为"脂质颗粒"，同时还观察到β-淀粉样蛋白(淀粉样蛋白)斑块和tau蛋白缠结的积聚。这些观察结果导致了阿尔茨海默病及相关痴呆症的确认。自那以后，大多数阿尔茨海默病研究都集中在淀粉样蛋白和tau蛋白上，而脑部脂质异常则受到的关注少得多。
德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(UT Health San Antonio)与加州大学欧文分校合作的最新研究表明，脑部脂肪(或称脂质)的变化在阿尔茨海默病的发展和进展中起着重要作用。脂质失衡会影响淀粉样蛋白的积聚方式，而调控脂质代谢的某些基因则与阿尔茨海默病风险相关。
大脑是一个独特的器官。与其他富含蛋白质的器官不同，大脑干重的一半以上由各种脂质组成，包括胆固醇、磷脂和鞘脂。在阿尔茨海默病中，我们看到这些脂质发生大规模紊乱，然而大多数研究只关注基因和蛋白质。
Juan Pablo Palavicini博士，德克萨斯大学圣安东尼奥分校Long医学院细胞与整合生理学系助理教授，本研究的共同负责人
该研究于10月15日发表在《Nature Communications》上，揭示了大脑免疫细胞——微胶质细胞——如何控制这些脂质变化中的一部分。根据操纵方式的不同，微胶质细胞既能帮助维持平衡，也可能使疾病恶化。这项研究由Palavicini和医学系教授Xianlin Han博士共同领导，两人都是Sam和Ann Barshop长寿与衰老研究所的研究员。
测试微胶质细胞的作用
研究人员使用阿尔茨海默病小鼠模型测试了两种去除微胶质细胞的方法。一种是用药物几乎完全消除所有微胶质细胞，另一种是使用缺乏微胶质细胞的基因改造小鼠。这些策略使研究人员能够区分由微胶质细胞引起的效果与其他脑细胞引起的效果。
"我们想了解哪些细胞驱动这些脂质变化，"Palavicini说。"有些脂质水平上升，有些下降，但哪些细胞类型负责？通过去除微胶质细胞，我们可以看到哪些变化依赖于它们，哪些不依赖。"研究团队将小鼠研究结果与有无阿尔茨海默病的人类死后脑样本进行了比较。
他们发现，淀粉样蛋白的积聚显著改变了脑脂质模式。有两组脂质尤为突出：与炎症和氧化应激相关的溶血磷脂(包括LPC和LPE)，以及双(单酰基甘油)磷酸盐(BMP)，这种脂质有助于调节细胞的"回收中心"——溶酶体。研究团队发现，含有花生四烯酸的BMP形式(AA-BMP)在淀粉样蛋白斑块附近积聚，而长期去除微胶质细胞可防止AA-BMP积聚，表明微胶质细胞驱动这些变化。
"BMP在大脑中仍未被充分理解，"Palavicini说。"它在溶酶体中形成亚结构，吸引蛋白质来分解受损脂质。没有微胶质细胞，AA-BMP水平下降，这可能会干扰大脑的清理过程。"
Progranulin的关键作用
由微胶质细胞和神经元共同产生的蛋白progranulin在研究中被确定为关键的脂质调节因子。在阿尔茨海默病条件下，progranulin水平升高，与AA-BMP积聚密切相关。去除微胶质细胞降低了斑块附近的progranulin和AA-BMP水平，表明微胶质细胞的progranulin有助于调节脂质平衡。
"在阿尔茨海默病大脑中，与其降低BMP，维持或支持其水平可能更为重要，"Palavicini说。"Progranulin有助于维持这种脂质并保护神经元。能够提高progranulin的疗法可能恢复平衡并支持大脑健康。"
其他脑细胞的影响
并非所有脂质都受微胶质细胞控制。LPC和LPE水平主要受星形胶质细胞和神经元影响。LPC积聚与星形胶质细胞活化和酶活性相关，而LPE增加则与氧化应激和抗氧化防御能力减弱有关。
"尽管我们假设微胶质细胞驱动这些炎症性脂质的积聚，但实际上包括星形胶质细胞在内的其他细胞类型才是主要原因，"Palavicini说。"这一区别有助于我们了解哪些细胞应作为治疗靶点，并显示了阿尔茨海默病中脂质调节的复杂性。"
微胶质细胞保护髓鞘和神经元
研究揭示微胶质细胞还帮助维持髓鞘，即包裹神经元的保护层。在淀粉样蛋白应激下，基因去除微胶质细胞减少了与髓鞘相关的脂质。
"微胶质细胞在帮助神经元，如果你去除它们，神经元似乎会经历更多氧化应激，"Palavicini说。"这就是为什么微胶质细胞消失时某些脂质水平会上升。在大多数情况下，去除微胶质细胞是有害的，这虽然有些出乎意料，但也揭示了它们对脑脂质代谢的重要性。"
阿尔茨海默病的更完整图景
这项研究表明，阿尔茨海默病不仅涉及淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结，还涉及紊乱的脂质平衡，其中微胶质细胞、星形胶质细胞和神经元各自扮演不同角色。微胶质细胞维持保护性脂质如BMP并支持髓鞘，而星形胶质细胞和神经元则驱动其他变化，包括溶血磷脂积聚和氧化应激。
"了解哪些细胞调节哪些脂质，为更精准的疗法打开了大门，"Palavicini说。"通过针对脂质平衡以及淀粉样蛋白和tau蛋白，我们可以开发更好的策略来保护神经元，并可能减缓或预防阿尔茨海默病。"
来源：
德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心
期刊参考：
Xu, Z., 等人. (2025). 通过5xFAD小鼠微胶质细胞耗竭揭示的阿尔茨海默病中微胶质细胞特异性脂质代谢调控. 《Nature Communications》
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