定义和术语
心力衰竭(HF)是一种复杂的临床综合征，其特征是由于心室充盈或射血的结构或功能障碍而引起的症状和体征。2021年心力衰竭通用定义(由全球主要心血管学会共同制定)将HF定义为一种临床综合征，需通过升高的利钠肽水平和/或肺部或全身充血的客观证据来证实[3]。在此谱系中，心脏射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)根据2022年美国心脏协会/美国心脏病学会/心力衰竭协会(AHA/ACC/HFSA)和2021/2023年欧洲心脏病学会(ESC)指南被特别分类为左心室射血分数(LVEF)≤40%的心力衰竭[14, 26, 27]。
近期指南更新引入了HF术语的关键细微差别，以反映心肌重塑的动态特性。"射血分数改善型心力衰竭"(HFimpEF)这一名称现在适用于基线LVEF≤40%且LVEF增加了≥10个百分点、后续测量值>40%的患者[14]。这一区别对执业心脏病学家至关重要：HFimpEF代表心肌缓解状态，而非真正恢复。TRED-HF试验的数据显示，从这些患者中撤回指南指导的药物治疗(GDMT)会导致高复发率，这强调了即使在LVEF正常化后，HFrEF药物治疗必须无限期继续的要求。
流行病学和风险因素
全球心力衰竭负担巨大，影响约6400万人口。在发达国家，HF在普通成人群体中的患病率约为1-2%，但随年龄增长急剧上升，在70岁以上人群中超过10%[48]。40岁时个体一生中发展为HF的风险估计为24%，这一数据在男性和女性中保持一致[10]。
注册研究数据(如Framingham心脏研究和社区动脉粥样硬化风险研究ARIC)表明，新发HFrEF的人口特征正在转变。历史上主要由急性心肌梗死(MI)幸存者构成，而当代风险因素谱系日益受到肥胖、糖尿病和代谢综合征全球流行的影响[58]。高血压和冠状动脉疾病(CAD)仍然是最具人群归因风险的因素。此外，"肥胖悖论"——即超重和轻度肥胖的HF患者比正常体重患者有更好的生存率——仍是流行病学激烈争论的主题，可能反映了晚期HF(心源性恶病质)的分解代谢状态，而非脂肪组织的保护作用。
病因和潜在原因
HFrEF的病因广泛分为缺血性和非缺血性两大类，这一区分从根本上改变了诊断评估和设备治疗的资格认定。缺血性心肌病(由显著CAD定义，包括既往MI、弥漫性微血管功能障碍或限制血流的冠状动脉狭窄)是主要原因，在西方人群中约占HFrEF病例的60%[14]。
非缺血性病因涵盖高度异质的疾病群。特发性扩张型心肌病(DCM)常在排除缺血性、瓣膜性和高血压病因后诊断。然而，分子诊断的进展显示，高达30-40%的"特发性"病例具有遗传基础。TTN基因(肌联蛋白)的截断变异是最常见的遗传原因，其次是LMNA、MYH7和TNNT2基因的突变[39]。因此，目前指南建议对所有非缺血性HFrEF患者进行三代家族史调查并考虑基因检测。
毒性因素和浸润性疾病日益受到重视。心血管肿瘤学的蓬勃发展揭示了蒽环类药物、HER2抑制剂(曲妥珠单抗)和免疫检查点抑制剂的心脏毒性效应，这些可引发暴发性心肌炎和继发HFrEF[22]。物质滥用(酒精、甲基苯丙胺)和浸润性疾病(心脏淀粉样变性、结节病)也必须系统评估，因为它们需要特定的靶向干预。
病理生理学和心脏重塑
从初始心肌损伤到慢性HFrEF的转变受神经激素假说支配。心输出量的初始下降触发了代偿性但最终有害的交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的慢性激活[40]。虽然这些系统通过血管收缩和钠潴留短期内维持灌注，但其长期激活对心肌产生深刻毒性作用。
在细胞水平，慢性神经激素刺激诱导心肌细胞肥大、凋亡和成纤维细胞增殖，导致细胞外基质沉积和间质纤维化。这一过程称为不良心脏重塑，在宏观上表现为左心室(LV)从椭球形转变为球形。这种球形扩张增加了壁应力(受拉普拉斯定律支配)，加剧了心内膜下缺血，并导致乳头肌移位，引起继发性(功能性)二尖瓣反流[24]。
代偿调节系统，主要是利钠肽系统(ANP、BNP)，试图通过诱导血管舒张、排钠和抗纤维化作用来减轻这种损害。然而，在慢性HFrEF中，这种内源性防御被RAAS/SNS轴所压倒。现代药物治疗，特别是脑啡肽酶抑制剂，正是设计用来增强这些有益的内源性肽，同时阻断有害的RAAS通路[4]。
临床表现
HFrEF的临床表现是两种主要血流动力学紊乱的结果：后向衰竭(静脉充血)和前向衰竭(全身低灌注)。患者通常使用Stevenson血流动力学谱进行分类：温暖干燥型(代偿状态)、温暖湿润型(充血状态，最常见)、寒冷干燥型(低灌注)和寒冷湿润型(心源性休克)[47]。
后向衰竭的症状包括劳力性呼吸困难、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难(PND)、下肢水肿以及由于充血性肝病和肠道水肿引起的腹部胀满。前向衰竭表现为极度疲劳、虚弱、精神状态改变和四肢发冷[26]。
体格检查仍是临床评估的基石。颈静脉压(JVP)升高和肝颈静脉反流(HJR)阳性是容量超负荷的高度可靠标志。第三心音(S3奔马律)的存在对左心室舒张末期压力升高和即将失代偿具有高度特异性。虽然肺部湿啰音是急性肺水肿的经典体征，但由于代偿性淋巴引流增加，在慢性HFrEF中常缺失[59]。
诊断标准和评估
疑似HFrEF的诊断评估旨在确认诊断、确定病因并识别诱发因素。初始评估必须包括全面的病史和体格检查、12导联心电图(ECG)和胸部X光片[14]。心电图在HFrEF中很少正常；Q波的存在提示既往MI，而左束支传导阻滞(LBBB)表明心室内传导延迟，这对设备治疗规划至关重要。胸部X光片可能显示心脏扩大、肺血管上移和胸腔积液，但其敏感性有限。
鉴于CAD是HFrEF的主要原因，对所有新发HFrEF且无明确非缺血性病因的患者必须进行缺血评估。冠状动脉造影仍是金标准，但对于低至中度CAD先验概率的患者，冠状动脉CT血管造影(CCTA)正成为Ia类替代方案[14]。
超声心动图和影像学
经胸超声心动图(TTE)是初始结构和功能评估无可争议的I类金标准。TTE提供关于LVEF(最好通过Simpson双平面法计算)、心腔尺寸、室壁厚度和舒张功能的关键数据。此外，它对评估瓣膜血流动力学(特别是继发性二尖瓣和三尖瓣反流的严重程度)以及估算无创右心室收缩压至关重要[20]。
当TTE视野不佳或需要精确组织表征时，强烈推荐心脏磁共振(CMR)成像。CMR是容积定量的金标准。更重要的是，晚期钆增强(LGE)成像可区分缺血性和非缺血性病因。缺血性心肌病通常表现为冠状动脉分布的内膜下或透壁LGE，而非缺血性DCM常显示中壁或心外膜条纹。CMR对诊断浸润性心肌病(如心脏淀粉样变性和结节病)也必不可少[15]。
生物标志物和实验室评估
实验室评估对识别合并症和指导治疗至关重要。常规检测包括全血细胞计数、综合代谢组套、血脂谱、HbA1c和促甲状腺激素(TSH)。铁研究(铁蛋白和转铁蛋白饱和度)现在是强制性的，因为HFrEF中铁缺乏具有预后和治疗意义[26]。
B型钠尿肽(BNP)和N末端前B型钠尿肽(NT-proBNP)是诊断和预后评估的首要生物标志物。对于非急性情况，排除阈值为BNP<35 pg/mL或NT-proBNP<125 pg/mL。在急性情况下，阈值更高(BNP<100 pg/mL或NT-proBNP<300 pg/mL)[16, 37]。关键需要注意的是，脑啡肽酶抑制剂(ARNI)降解BNP但不降解NT-proBNP；因此，对于使用沙库巴曲/缬沙坦的患者，NT-proBNP是首选的监测生物标志物。
高敏心肌肌钙蛋白(hs-cTn)有助于检测作为失代偿诱因的急性心肌损伤，并提供独立的预后价值[37]。最近的STRONG-HF试验表明，生物标志物指导的方法——使用NT-proBNP水平安全指导GDMT的快速上调——显著改善临床结局，巩固了系列生物标志物评估在常规实践中的作用[30]。
分期和分类(ACC/AHA, NYHA)
ACC/AHA心力衰竭分期强调疾病的进行性本质和早期干预的重要性[14]：
- A期： HF风险(如高血压、糖尿病、肥胖)，但无结构性心脏病或症状。
- B期： 前HF；结构性心脏病(如LV肥厚、既往MI)或生物标志物升高，但无症状。
- C期： 症状性HF；与结构性心脏病相关的既往或当前HF症状。
- D期： 晚期HF；尽管最大GDMT仍反复住院，静息时有严重症状，需要特殊干预。
重要的是，ACC/AHA分期是单向的；即使症状缓解，患者也不能从C期回归B期。相比之下，纽约心脏协会(NYHA)功能分级衡量当前症状严重程度，可能波动[6]：
- I级： 体力活动无限制。
- II级： 轻度受限；日常活动引起症状。
- III级： 明显受限；低于日常活动引起症状。
- IV级： 无法进行任何无不适的体力活动；静息时有症状。
指南指导的药物治疗(GDMT)
HFrEF管理的基石经历了根本性转变。2022年AHA/ACC和2023年ESC指南要求所有HFrEF患者使用四联疗法——常称为"四大支柱"。这些包括：(1)ARNI(或ACEi/ARB)、(2)基于证据的β受体阻滞剂、(3)盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)和(4)SGLT2抑制剂。所有四类药物均获得I类推荐[14, 27]。
历史上，GDMT以逐步、顺序方式启动，通常需要数月才能实现全面阻断。当代指南和共识路径现在强烈建议在诊断后数周内以低剂量同时或快速顺序启动所有四大支柱。这种方法的依据是，这些药物的发病率和死亡率益处是相加的、独立的，并且迅速发生(启动后2-4周内)[23, 49]。
肾素-血管紧张素系统抑制(ACEi/ARB/ARNI)
RAAS抑制是基础。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)沙库巴曲/缬沙坦是首选药物(Ia类)，优于ACE抑制剂和ARB。里程碑式的PARADIGM-HF试验表明，与依那普利相比，ARNI治疗使心血管死亡或HF住院的相对风险降低20%，同时显著改善生活质量[28]。PIONEER-HF试验进一步确立了在急性失代偿期间住院启动ARNI的安全性和卓越疗效[57]。
如果ARNI不可用、无法负担或耐受性差，ACE抑制剂(如依那普利、赖诺普利)或ARB(如坎地沙坦、缬沙坦)仍是I类推荐，由SOLVD和CHARM-Alternative等历史试验支持[11, 50]。PARAGON-HF试验(研究HFpEF)的亚组分析表明，ARNI的益处延伸至轻度降低EF范围(HFmrEF)，特别是在女性中，促使更广泛地应用于LVEF谱系。
β受体阻滞剂
β受体阻滞剂减轻慢性交感神经激活的心脏毒性作用，降低心率，减少心肌氧需求，并在逆转LV重塑和预防猝死方面高度有效。然而，类别效应不适用；只有三种特定β受体阻滞剂在HFrEF中证明有死亡率益处：比索洛尔(CIBIS-II)、缓释琥珀酸美托洛尔(MERIT-HF)和卡维地洛(COPERNICUS)[7, 35, 42]。
β受体阻滞剂应在临床稳定、血容量正常的患者中启动。在急性失代偿HF情况下，已建立的β受体阻滞剂治疗通常应以减量继续，除非患者处于心源性休克或表现出严重低灌注，此时需要暂时停用。
盐皮质激素受体拮抗剂
醛固酮促进心肌纤维化、钠潴留和内皮功能障碍。MRA螺内酯和依普利酮阻断这些有害影响。RALES试验(严重HF中的螺内酯)和EMPHASIS-HF试验(轻度HF中的依普利酮)证明了全因死亡率和HF住院的显著降低[44, 60]。
MRA应用的主要障碍是高钾血症和肾功能障碍的风险，特别是与ARNI/ACEi/ARB联合使用时。血清钾和肌酐的仔细监测是强制性的。最近的DIAMOND试验表明，新型钾结合剂帕替罗默(patiromer)使原本因高钾血症而不耐受的患者能够优化RAAS抑制剂和MRA，为最大化GDMT提供了新策略。
SGLT2抑制剂
钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂代表了过去十年HF药物治疗中最重大的突破。最初开发为抗高血糖药物，达格列净和恩格列净现在是HFrEF的基础治疗，无论患者是否有糖尿病状态。
DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验显示心血管死亡或HF恶化的相对风险降低约25%[29, 41]。益处的机制是多效性的，且独立于血糖控制，涉及改善心肌能量学(向酮体利用转变)、通过近端小管排钠减少间质水肿以及抑制Na+/H+交换器(NHE1)。汇总数据分析的荟萃分析证实了全因死亡率的显著降低，并强调了深刻的肾脏保护作用，在这一脆弱人群中减缓了慢性肾病(CKD)的进展[55]。
其他药物治疗(伊伐布雷定、肼屈嗪-硝酸盐、地高辛)
除了四大支柱外，几种辅助治疗适用于特定临床情况：
- 伊伐布雷定：该药物选择性抑制窦房结中的$I_f$通道，降低心率而不产生负性肌力作用。基于SHIFT试验，它适用于LVEF≤35%、窦性心律、尽管使用最大耐受剂量β受体阻滞剂但静息心率≥70 bpm的症状性HFrEF患者[52]。
- 肼屈嗪和硝酸异山梨酯：该组合为自我认定的非裔美国HFrEF患者(NYHA III-IV级)提供I类推荐，这些患者尽管接受最佳GDMT仍症状持续，基于A-HeFT试验中证明的生存益处[53]。
- 维利西呱：一种口服可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，增强环GMP通路。VICTORIA试验表明，维利西呱降低了高风险恶化HF患者(近期住院或需要静脉利尿剂)的心血管死亡或HF住院的复合终点[1]。
- 地高辛：虽然它不提供死亡率益处，但DIG试验显示，对于最大GDMT后仍症状持续的患者，地高辛可考虑用于症状控制和减少HF住院[9]。
利尿剂治疗和容量管理
袢利尿剂(呋塞米、布美他尼、托拉塞米)是缓解充血的主要手段。尽管托拉塞米理论上具有药代动力学优势，但最近的实用型TRANSFORM-HF试验显示，托拉塞米和呋塞米在全因死亡率或住院方面无显著差异[33]。
利尿剂抵抗是常见的临床挑战，通常由远端肾单位肥大介导。序贯肾单位阻断是首选策略。ADVOR试验表明，与袢利尿剂联合使用静脉乙酰唑胺(一种近端小管碳酸酐酶抑制剂)比安慰剂显著改善成功减充血的发生率[38]。此外，PUSH-AHF试验验证了钠排泄指导的方法，显示使用早期随机尿钠测量指导静脉利尿剂剂量可改善钠排泄和临床减充血[54]。
治疗的优化和滴定
GDMT的启动只是第一步；优化至目标剂量是实现最大生存益处的地方。注册数据(如CHAMP-HF注册研究)显示临床惰性普遍存在，不到25%的合格患者达到GDMT的目标剂量[12]。
指南强调必须追求随机对照试验中得出的目标剂量，而不是在症状缓解后停止滴定。STRONG-HF试验提供了高强度治疗的明确依据：在出院后2周内，通过NT-proBNP水平和密切临床随访指导，快速上调GDMT至推荐剂量的100%，与常规治疗相比，显著降低了180天HF再住院或死亡率[30]。
合并症管理
合并症经常使HFrEF管理复杂化并导致住院。
- 铁缺乏：存在于高达50%的HFrEF患者中，铁缺乏定义为铁蛋白<100 µg/L或100-299 µg/L且转铁蛋白饱和度(TSAT)<20%。静脉铁补充(羧基麦芽糖铁或德里斯麦芽糖铁)改善症状、运动能力和生活质量。AFFIRM-AHF和IRONMAN试验显示HF住院减少[18, 46]。最近的HEART-FID试验显示羧基麦芽糖铁结果边缘但安全，巩固了静脉铁对症状性患者的护理标准地位[34]。
- 心房颤动(AF)：AF和HF经常共存并相互加重。CASTLE-AF试验表明，对于选定的HFrEF患者，导管消融在节律控制方面优于药物治疗，显著改善生存率和LVEF[25]。
- 慢性肾病(CKD)：心肾综合征普遍存在。SGLT2抑制剂在减缓HFrEF患者CKD进展方面高度有效，正如DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY试验所证明的，即使GFR降至20 mL/min/1.73m²也应继续使用[13]。
设备治疗(ICD, CRT)
设备治疗适用于结构性和电重塑使患者即使在最佳GDMT下仍面临高猝死(SCD)或泵衰竭风险的情况。
植入式心脏复律除颤器(ICD)： ICD对LVEF≤35%且NYHA II-III级症状(尽管接受≥3个月GDMT)、预期生存期>1年的患者SCD一级预防具有I类推荐。这基于MADIT-II(缺血性)和SCD-HeFT(混合病因)等里程碑式试验[2, 36]。然而，DANISH试验引入了细微差别，显示对于纯非缺血性病因的患者，预防性ICD的全因死亡率益处不那么明确，尽管SCD有所减少[19]。
心脏再同步治疗(CRT)： CRT适用于LVEF≤35%、窦性心律、左束支传导阻滞(LBBB)且QRS时限≥150 ms的患者。通过恢复电-机械同步，CRT改善症状，诱导逆向重塑，并降低死亡率，如COMPANION和CARE-HF试验所证明[5, 8]。
血管重建和手术选择
在缺血性心肌病中，血管重建的作用很大程度上取决于方式和存活心肌的存在。对于多支血管CAD和HFrEF患者，推荐冠状动脉旁路移植术(CABG)。STICH试验的10年随访显示，与单纯药物治疗相比，CABG具有显著的全因死亡率益处，突显了手术血管重建对预防未来缺血事件的长期保护作用[56]。
相反，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)在稳定缺血性左心室功能障碍中的作用最近受到REVIVED-BCIS2试验的挑战。这一里程碑式研究显示，与单纯最佳药物治疗相比，PCI并未降低全因死亡率或HF住院率，表明除非患者有难治性心绞痛，否则应以药物管理稳定缺血性HFrEF[43]。
对于尽管接受最佳GDMT和CRT仍症状持续的严重继发性(功能性)二尖瓣反流患者，经导管缘对缘修复(TEER，例如MitraClip)是一个可行的选择。COAPT试验表明，TEER在适当选择的具有不成比例二尖瓣反流的患者中显著降低住院率和死亡率[51]。
高级心力衰竭治疗(LVAD, 移植)
进展至D期HF的患者——其特征是反复住院、因低血压或肾功能衰竭而无法耐受GDMT，或需要正性肌力支持——必须转诊至高级HF中心。"I-NEED-HELP"助记符是及时转诊的有用触发器。
对于符合条件的候选者，原位心脏移植仍是金标准，提供超过12年的中位生存期[31]。然而，由于供体器官短缺，左心室辅助装置(LVAD)越来越多地用作移植桥接和终末治疗。MOMENTUM 3试验确立了HeartMate 3(一种完全磁悬浮连续流泵)的优越性)，与旧式轴流设备相比，它显著降低了泵血栓形成和中风的发生率，使LVAD治疗成为一种持久的长期选择[32]。
预后
HFrEF的预后评估对指导患者期望和定时高级治疗至关重要。有效的多变量风险模型(如MAGGIC风险评分和西雅图心力衰竭模型[SHFM])被推荐用于估计1年和3年生存率[21, 45]。
历史上，HFrEF的5年死亡率约为50%。然而，当代格局已被全面GDMT彻底改变。建模研究表明，与传统治疗(仅ACEi和β受体阻滞剂)相比，最佳实施所有四大支柱(ARNI、β受体阻滞剂、MRA、SGLT2i)可使55岁患者的生存期延长约6至8年[55]。
正在进行的试验和未来方向
HFrEF的治疗前景继续扩大。正在进行的试验正在研究新途径，如心肌肌球蛋白激活剂(继GALACTIC-HF中omecamtiv mecarbil的混合结果后)、针对肥胖相关HF表型的GLP-1受体激动剂，以及靶向钙处理(SERCA2a)和特定遗传性心肌病(例如CRISPR用于TTR淀粉样变性和MYBPC3突变)的基因治疗。此外，HFimpEF管理的优化仍然是研究的肥沃领域，试验旨在确定哪些患者可能安全地降级治疗而不冒复发风险。随着治疗手段的增加，执业心脏病学家的重点必须保持在克服临床惰性上，并确保所有患者公平获得挽救生命的指南指导治疗。
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