【图片说明】一种新的基于DNA的治疗方法阻断了使"坏"胆固醇保持高水平的关键蛋白质，帮助身体更有效地清除胆固醇。早期结果显示，胆固醇水平大幅下降，且没有标准药物通常的副作用。
血液中胆固醇水平过高可能导致高胆固醇血症，这是一种会损害动脉并增加心脏病风险的状况。如今，巴塞罗那大学和俄勒冈大学的研究人员开发出一种有前景的新方法来控制胆固醇水平，为对抗动脉粥样硬化提供了一种潜在的新途径。动脉粥样硬化是指脂肪斑块在动脉壁内积聚的情况。
研究团队聚焦于PCSK9，这是一种在调节低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平中起核心作用的蛋白质，通常被称为"坏"胆固醇。他们设计了一种方法，使用称为多嘌呤发夹结构（PPRH）的特殊DNA分子来阻断这种蛋白质的产生。通过抑制PCSK9，该治疗方法帮助细胞吸收更多胆固醇，减少血液中循环的胆固醇量，并限制其在动脉中的积聚。重要的是，这种方法可能避免与他汀类药物常见的副作用。
这些发现发表在《生物化学药理学》杂志上。该研究由巴塞罗那大学药学与食品科学学院和纳米科学与纳米技术研究所的Carles J. Ciudad和Verònica Noé领导，并与美国波特兰州立大学的Nathalie Pamir合作完成。研究资金来自西班牙科学、创新和大学部以及美国国立卫生研究院。
多嘌呤发夹结构如何阻断关键胆固醇蛋白
PCSK9（蛋白转化酶枯草溶菌素9/kexin 9型）近年来已成为降低胆固醇和减少心血管风险疗法的重要靶点。该蛋白质通过附着在细胞上的LDL受体上，限制其从血液中清除胆固醇的能力。当PCSK9水平较高时，可用的受体较少，导致低密度脂蛋白胆固醇在血液中积聚。
多嘌呤发夹结构（PPRHs）提供了一种在基因层面中断这一过程的方法。这些分子是短DNA链，可以非常精确地结合到特定的DNA或RNA序列上并阻断基因活性。在这种情况下，PPRHs阻止PCSK9基因被转录，导致LDL受体水平增加，提高身体从循环中清除胆固醇的能力。结果，总体胆固醇水平下降，斑块形成的风险降低。
该研究首次描述了两种特定的PPRH，称为HpE9和HpE12，如何降低PCSK9 RNA和蛋白质水平，同时提高LDL受体水平。
"具体来说，HpE9和HpE12多嘌呤的每条链的一个臂通过Watson-Crick键特异性地结合到PCSK9外显子9和12的多嘧啶序列上，"巴塞罗那大学生物化学和生理学系的Carles J. Ciudad教授指出。这种相互作用阻断了基因转录，并干扰了RNA聚合酶或转录因子的活性。
细胞和动物模型中的显著结果
研究人员在实验室培养的肝细胞和携带人类PCSK9基因的转基因小鼠中测试了该疗法。结果非常显著。
"结果表明，HpE9和HpE12在HepG2细胞中都非常有效。HpE12将PCSK9 RNA水平降低了74%，蛋白质水平降低了87%。对于转基因小鼠，单次注射HpE12在第三天使血浆PCSK9水平降低了50%，胆固醇水平降低了47%," Verònica Noé教授说。
他汀类药物的潜在替代品
由于PCSK9已成为降低胆固醇疗法的主要靶点，已经开发了几种方法来阻断其效果。这些方法包括基因沉默技术，如小干扰RNA、反义寡核苷酸和基于CRISPR的方法。现有的治疗方法如Inclisiran（一种小干扰RNA疗法）和单克隆抗体如依伏库单抗和阿里库单抗已经投入使用。
然而，PPRHs可能具有独特优势。"PPRHs，特别是HpE12，是具有许多优势的治疗性寡核苷酸，包括合成成本低、稳定性高且无免疫原性。此外，这种基于PPRH的针对PCSK9的方法不会导致他汀类药物治疗相关的肌病等副作用，"专家总结道。
如果在进一步研究中得到证实，这种新策略可能为降低胆固醇和减少心脏病风险提供一种更安全、更有针对性的方法。
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