新智讯——淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的病理标志——这些错折叠的蛋白质团块在大脑中积聚，扰乱并杀死神经元，导致这种广泛神经系统疾病所特有的渐进性认知障碍。
在一项于2021年3月2日发表在《实验医学杂志》上的新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院、马萨诸塞总医院及其他机构的研究人员发现了一种新型药物，该药物通过调节而非抑制参与淀粉样斑块形成的一个关键酶，可能预防阿尔茨海默病。
在使用啮齿动物和猴子的研究中，研究人员报告该药物安全有效，为未来可能的人体临床试验铺平了道路。
“阿尔茨海默病是一种极其复杂且多因素的疾病，迄今为止，有效的治疗——更不用说预防——都难以实现，”资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系教授Steven L. Wagner博士说。“我们的研究结果表明，一种潜在疗法可能预防阿尔茨海默病的关键要素之一。”
淀粉样蛋白斑块由称为β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的小蛋白质片段组成。这些肽由称为β-分泌酶和γ-分泌酶的酶生成，它们依次切割神经元表面的淀粉样前体蛋白，释放出不同长度的Aβ片段。其中一些片段，如Aβ42，特别容易形成斑块，并且在具有早发性阿尔茨海默病突变倾向的患者中，其生成量会升高。
人们曾尝试使用抑制β-分泌酶或γ-分泌酶的药物治疗或预防阿尔茨海默病，但许多这类药物在人体中被证明具有高毒性或不安全，这很可能是因为β-分泌酶和γ-分泌酶需要切割大脑和其他器官中的其他蛋白质。
相反，Wagner及其同事研究了被称为γ-分泌酶调节剂（GSM）的药物的治疗潜力，这类药物不是抑制γ-分泌酶，而是轻微改变其活性，使其产生更少易于形成斑块的Aβ肽，同时继续履行切割其他蛋白质靶点的任务。
“γ-分泌酶调节剂提供了减轻与γ-分泌酶抑制剂相关的基于机制的毒性的能力，”Wagner说。
在这项新的《实验医学杂志》研究中，研究人员创造了一种新型γ-分泌酶调节剂，并在小鼠、大鼠和猕猴身上进行了测试。他们发现，重复低剂量使用该γ-分泌酶调节剂消除了小鼠和大鼠体内Aβ42的产生，且未引起任何毒性副作用。该药物在猕猴身上也安全有效，将Aβ42水平降低了高达70%。
随后，这种新型γ-分泌酶调节剂在早发性阿尔茨海默病小鼠模型上进行了测试，在动物开始形成淀粉样蛋白斑块之前或之后不久对其进行治疗。在两种情况下，新型γ-分泌酶调节剂都减少了斑块形成，并减轻了与斑块相关的炎症，而炎症被认为有助于疾病的发展。
作者写道，这些发现表明，这种新型γ-分泌酶调节剂可用于预防性预防阿尔茨海默病，既可以用于具有增加阿尔茨海默病易感性的基因突变的患者，也可以用于通过脑部扫描检测到淀粉样斑块的病例。
“在这项研究中，我们从药理学角度表征了一种强效γ-分泌酶调节剂，根据其临床前属性，其效力似乎等于或超过了此前测试过的任何γ-分泌酶调节剂，”共同作者、哈佛医学院神经学教授、马萨诸塞总医院遗传与衰老研究部主任Rudolph Tanzi博士说。“未来的临床试验将确定这种有前景的γ-分泌酶调节剂在人体中是否安全，并可用于有效治疗或预防阿尔茨海默病。”
据估计，有500万美国人患有阿尔茨海默病。根据美国疾病控制中心的数据，65岁以后，阿尔茨海默病患者人数每五年翻一番，到2060年，美国阿尔茨海默病患者总数预计将增加近两倍，达到1400万。目前，尚无已知的治愈方法，只有对症治疗。
共同作者包括：加州大学圣地亚哥分校的Kevin D. Rynearson、Olga Prikhodko、Yuhuan Xie、Phuong Nguyen、Mariko Sawa、Ann Becker、Brian Spencer、Jazmin Florio、Michael Mante、Bahar Salehi、Carlos Arias、Douglas Galasko和William C. Mobley；加州大学圣地亚哥分校和圣地亚哥退伍军人事务医疗保健系统的Robert A. Rissman和Brian P. Head；南佛罗里达大学的Moorthi Ponnusamy和Gopal Thinakaran；马萨诸塞总医院的Can Zhang；圣地亚哥退伍军人事务医疗保健系统的Brenda Hug；新罕布什尔州NuPharmAdvise的Graham Johnson；宾夕法尼亚州Biopharm Consulting Partners的Jiunn H. Lin；以及Integrated Nonclinical Development Solutions的Steven K. Duddy。
这项研究的资助部分来自治愈阿尔茨海默病基金、美国国家神经疾病与中风研究所、美国国家老龄化研究所、NIH/NINDS蓝图计划（资助号NS 074501、U01AG048986、RO1AG055523、RO1AG056061）以及DH陈基金会。
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