GLP-1受体激动剂在糖尿病和肥胖症中广泛使用，可能与某些肥胖相关癌症的发病率降低有关，尽管证据主要来自观察性研究。当前研究表明，通过代谢改善可能带来间接获益，但其在癌症预防中的因果作用尚未确立。
引言
世界卫生组织（2022年）估计，目前有超过8.9亿成年肥胖者，另有16亿人超重。尽管已有针对肥胖的药物干预措施，但传统减肥药疗效有限，且长期结局往往欠佳，尤其是停药后体重迅速反弹。[1,2]
自发现以来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（如司美格鲁肽）已彻底改变了2型糖尿病和肥胖症的管理。除了代谢获益，新兴研究表明，在观察性研究中这些药物可能与某些肥胖相关癌症的发病率降低有关，但因果关系尚未确立。[1,3,9]
GLP-1RAs如何发挥作用？
GLP-1主要由肠道黏膜L细胞和神经元产生，是胰高血糖素原翻译后加工的肽产物。[2]内源性GLP-1通过作为肠促胰岛素刺激胰岛素分泌，从而调节胰高血糖素释放和胃排空，对维持血糖稳态至关重要。[1]
内源性GLP-1的半衰期很短，仅1-2分钟，因为会被快速酶解。[1]相比之下，合成GLP-1受体激动剂的半衰期显著延长，约为7天，这增加了与GLP-1受体的结合。GLP-1受体是一种G蛋白偶联受体，在胰腺、脑、肺和肝脏等多个组织中表达。[2]
GLP-1受体激活诱导构象变化，刺激Gs亚基，从而激活腺苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平。cAMP升高促进蛋白激酶A（PKA）活性，磷酸化参与胰岛素分泌的靶点，同时也激活cAMP直接激活的交换蛋白（EPAC）通路，该通路调节胰岛素颗粒胞吐。[2]
肥胖与癌症的关系
超重与癌症风险增加之间的联系，是由肥胖中促肿瘤生成的环境所介导，其特征为慢性低度炎症和激素改变。[4]脂肪组织扩张在生理上伴随组织缺氧和免疫细胞招募，从而增加全身促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的水平。[4,5]
促炎细胞因子促进细胞增殖和血管生成，同时抑制凋亡，从而创造有利于恶性肿瘤的细胞环境。[1]充分证据已证实肥胖与13种特定癌症类型之间存在关联，包括食管腺癌、胃贲门癌、结直肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌、绝经后乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和甲状腺癌。[4]
美国疾病控制与预防中心（CDC）证实了这些发现，表明肥胖相关的胰岛素抵抗通过代偿性高胰岛素血症促进肿瘤发生。其中，高水平的胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）与结直肠癌和子宫内膜癌风险增加特别相关。[4,5]
在绝经后女性中，脂肪组织是过量雌激素的主要来源，通过芳香化作用增加子宫内膜癌和乳腺癌的风险。事实上，BMI最高类别的人群患子宫内膜癌的相对风险可比正常BMI人群高出7.1倍。[4,5]
当前研究显示GLP-1药物与癌症风险的关系
在一项超过86,600名匹配的肥胖成年人的队列中，GLP-1RA使用者比匹配的非使用者更少被诊断为癌症，尽管不能排除残留混杂因素。[3]报告的具体发病率分别为每1000人年13.6例和16.4例，这代表在研究的14种癌症亚型中，总癌症风险降低了17%。[3]
在该观察性分析中，GLP-1RA使用者被诊断为子宫内膜癌和卵巢癌的可能性分别低25%和47%；然而，这些发现基于观察性数据，不应被解释为确定的风险降低。[3,9]
荟萃分析的证据表明，GLP-1RAs并未明确增加总体癌症风险，而一些观察性和二次分析报告了某些胃肠道癌症（如结直肠癌和肝癌）的发病率较低。[3,6,9]有GLP-1RA使用史的2型糖尿病男性被诊断为前列腺癌的可能性低28%，但研究之间存在异质性。[7,9]
GLP-1RA治疗观察到的癌症风险降低很可能是多因素的，可能反映了间接的代谢改善，如减重、血糖控制改善和高胰岛素血症降低，而非单纯的直接抗癌效应。[1,2,9]
临床前和转化研究进一步表明，GLP-1RAs可能影响免疫重编程和肿瘤微环境（TME）的调节。在临床前模型中，司美格鲁肽通过抑制PPAR-γ，使巨噬细胞从促肿瘤的M2表型向抗肿瘤的M1表型极化。[1]GLP-1受体激活似乎还能减少肿瘤中的胶原沉积，促进CD8+细胞毒性T淋巴细胞的浸润增加。[1]
矛盾证据与待解决的问题
尽管越来越多的证据支持GLP-1RAs的安全性及潜在的肿瘤学获益，但GLP-1信号与癌症之间的关系仍不明确。[1,2,8]小鼠研究报告了剂量依赖性的C细胞增生增加，提示甲状腺癌风险升高；然而，啮齿类动物的C细胞发现尚未在人类中明确证实，欧洲药品管理局在2023年得出结论，现有数据不支持GLP-1RAs与人类甲状腺癌之间存在因果关系。[8]
一些分析报告了GLP-1RA治疗后肾癌风险略有增加。这些观察背后的生物学机制相互矛盾，需要进一步研究，因为肾脏中的GLP-1R信号通常与功能改善和炎症减轻相关。[3]
癌症发展是一个长期过程；因此，大多数临床试验中1-5年的短随访期可能不足以全面评估长期发病率。[1-3,9]因此，迫切需要更多专门针对非糖尿病人群、旨在建立因果关系并评估GLP-1RA相关肿瘤学风险的随机试验和长期纵向研究。[1-3,9]
新研究提示GLP-1与较低癌症风险之间存在关联
结论
在一些研究中，GLP-1RAs与某些肥胖相关癌症（尤其是子宫内膜癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌）的发病率降低相关。[3,7,9]然而，当前证据主要来自观察性研究，并未建立因果保护效应。[1,9]
现有证据也不支持将GLP-1疗法主要用作癌症预防，除非其在糖尿病和肥胖症管理中的既定角色。[1,2,9]这些效应至少部分归因于全身性炎症和高胰岛素血症的减轻；然而，需要进一步研究来阐明肾癌等部位特异性信号，并确定GLP-1疗法能否成为全球癌症预防的主要策略。
参考文献
- Valencia-Rincón, E., Rai, R., Chandra, V., & Wellberg, E. A. (2025). GLP-1 receptor agonists and cancer: current clinical evidence and translational opportunities for preclinical research. Journal of Clinical Investigation 135(21). DOI: 10.1172/jci194743.
- Zheng, Z., Zong, Y., Ma, Y., et al. (2024). Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy 9(1). DOI: 10.1038/s41392-024-01931-z.
- Dai, H., Li, Y., Lee, Y. A., et al. (2025). GLP-1 Receptor Agonists and Cancer Risk in Adults With Obesity. JAMA Oncology 11(10) 1186. DOI: 10.1001/jamaoncol.2025.2681.
- Lauby-Secretan, B., Scoccianti, C., Loomis, D., et al. (2016). Body Fatness and Cancer - Viewpoint of the IARC Working Group. New England Journal of Medicine 375(8); 794-798. DOI: 10.1056/nejmsr1606602.
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- Wali, A. F., Rangraze, I., Khan, S., et al. (2026). Reassessing cancer risk with GLP-1 receptor agonists: a comprehensive meta-analysis of gastrointestinal malignancies. Frontiers in Pharmacology 17. DOI: 10.3389/fphar.2026.1736380.
- Sharma, N., Khatib, M. N., Balaraman, A. K., et al. (2024). Effect of GLP-1 receptor agonists on prostate cancer risk reduction: a systematic review and meta-analysis. International Urology and Nephrology, 57(4), 1039–1049. DOI – 10.1007/s11255-024-04266-4.
- European Medicines Agency (EMA). (2023, October 26). Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 23-26 October 2023. Accessed 19th March 2026.
- Silverii, G. A., Marinelli, C., Bettarini, C., et al. (2025). GLP‐1 receptor agonists and the risk for cancer: A meta‐analysis of randomized controlled trials. Diabetes, Obesity and Metabolism 27(8); 4454-4468. DOI: 10.1111/dom.16489.
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最后更新：2026年3月29日
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