科学家发现一种小分子化合物能将抗凋亡蛋白转化为促凋亡蛋白，在人类三阴性乳腺癌小鼠模型中有效抑制致命转移，该机制或可拓展至其他癌症类型[1]。
小分子展现强大潜力
尽管当前癌症治疗前沿聚焦于抗体和基因工程T细胞等技术，小分子药物仍具独特价值。俄勒冈州立大学研究人员发现了一种新型小分子，可改造癌症细胞中普遍存在的Bcl-2蛋白，将其从敌人转化为盟友。
Bcl-2蛋白通过阻止癌细胞凋亡（程序性死亡）保护其免受细胞自毁机制攻击，在多种癌症中发挥关键作用。既往研究已开发出针对淋巴瘤中Bcl-2的有效调节分子，但实体瘤始终是更难攻克的目标。
细胞中的“叛变者”
本研究聚焦三阴性乳腺癌——这种缺乏三种常见乳腺癌受体的亚型尤为危险。研究人员运用高通量筛选技术，在体外癌细胞中测试大量分子对细胞活性的影响。
候选化合物BFC1108以剂量依赖方式显著降低多种癌细胞活性。Bcl-2基因敲除细胞对该药物产生抗性，证实其作用靶点确为该特定蛋白。
进一步实验表明，细胞活性降低源于凋亡增加。有趣的是，细胞表达的Bcl-2越多，对凋亡越敏感。正如研究团队预期，该分子并非简单使Bcl-2失活，而是将其从抗凋亡转化为促凋亡状态——因此Bcl-2表达量越高，促凋亡效果越强。
农业科学学院环境与分子毒理学教授、论文首席作者希瓦·科卢里表示：“癌细胞极其狡猾，总能找到生存之道。许多疗法虽短期有效，但如同暂时停车后汽车重启动。而我们彻底卸下汽车的轮子。我们利用相同的Bcl-2通路却实现根本性突破：改变该蛋白功能使其转而杀死癌细胞。”
转移抑制新突破
体内实验显示，接种人类乳腺癌细胞的小鼠经BFC1108处理后，肿瘤生长受到强力抑制。凋亡蛋白染色显示细胞凋亡活性显著提升。
尽管非转移性癌症治疗已取得重大进展，转移性癌症仍是医学难题。三阴性乳腺癌患者中，局部肿瘤患者的五年生存率约90%，而转移性肿瘤患者骤降至仅12%，其他癌症亦然。
研究人员惊喜发现BFC1108对转移性肿瘤同样有效。在三阴性乳腺癌转移小鼠模型中，治疗组肺部（乳腺癌常见转移器官）几乎无转移病灶。关键的是，治疗过程中小鼠未出现体重下降。
兽医学院解剖病理学教授、论文合著者克里斯蒂安·勒尔指出：“这前景令人振奋，因许多转移性癌症Bcl-2水平较高。这种高表达现象在产生治疗抵抗的癌症中也很常见。”
Bcl-2还与结直肠癌肝转移、乳腺癌淋巴血管浸润及喉鳞状细胞癌淋巴结转移密切相关[2]，这使BFC1108有望成为改善多种预后不良癌症患者生存率的革新性药物。
勒尔补充道：“改变Bcl-2构象并利用该通路杀伤细胞，是区别于既往尝试的创新策略。在活细胞中改变蛋白功能实属非凡成就，其潜力在于能精准攻击逃逸其他治疗的癌细胞，同时完整保留正常细胞。”
本研究鉴定了小分子Bcl-2功能转换剂BFC1108，该物质在小鼠异种移植模型中有效抑制原发及转移性乳腺癌。Bcl-2及其家族成员是开发新型抗癌药物的核心分子靶点。尽管学界已多次尝试开发针对实体瘤的Bcl-2抑制剂，但临床试验结果均不尽如人意。本研究为通过小分子诱导Bcl-2致死构象来靶向治疗Bcl-2提供了概念验证。
文献
[1] Kopparapu, P. R., et al. (2024). Identification and characterization of a small molecule Bcl-2 Functional Converter. Cancer Research Communications, 4(3), 634-644.
[2] Um, H. D. (2016). Bcl-2 family proteins as regulators of cancer cell invasion and metastasis: a review focusing on mitochondrial respiration and reactive oxygen species. Oncotarget, 7(5), 5193.
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