一种新药在阿尔兹海默症晚期小鼠模型中显示出逆转认知衰退的前景。
多年来，科学家们一直认为阿尔兹海默症是不可逆转的。因此，大量研究集中在预防或减缓疾病进展上，而非逆转疾病。
然而，最近一项小鼠研究表明，一种具有神经保护特性的化合物可能修复损伤并恢复认知功能。
在阿尔兹海默症晚期动物模型中，该化合物能够恢复一种关键细胞能量分子的水平，并逆转与疾病相关的脑损伤。
尽管需要进一步研究，但这些发现表明，旨在恢复大脑能量平衡的治疗方法可能为逆转认知功能提供一种潜在选择。
在美国，65岁及以上的成年人中有700多万人患有阿尔兹海默症。这种进行性疾病会导致记忆丧失和认知能力下降。在美国，阿尔兹海默症占痴呆症病例的60%至80%。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是一种重要的酶，在许多重要的细胞功能中发挥作用，如能量代谢和DNA修复。随着年龄增长，NAD+水平自然下降，可能与年龄相关疾病（如阿尔兹海默症）的更高风险相关。
由于氧化应激、炎症和蛋白质聚集的增加，较低水平的NAD+可能会增加阿尔兹海默症的风险。因此，研究人员正在调查NAD+恢复及其潜在的神经保护作用。
来自凯斯西储大学、大学医院（UH）和路易斯·斯托克斯克利夫兰退伍军人事务医疗中心的研究团队调查了通过维持NAD+平衡来恢复大脑能量平衡是否可以预防甚至逆转阿尔兹海默症。
这项发表在《细胞报告·医学》上的研究是研究团队先前工作的延续，先前研究表明提高NAD+水平可以促进创伤性脑损伤小鼠模型的恢复。
能量平衡与大脑中的NAD+水平
NAD+对细胞能量和功能至关重要。随着人们年龄增长，NAD+水平的自然下降是导致阿尔兹海默症进展的关键因素。这种减少可能会破坏大脑功能所必需的关键细胞过程。
研究发现，在阿尔兹海默症患者中，这种下降更为明显，人脑样本显示NAD+减少了30%。
该研究的资深作者、凯斯西储医学院教授兼UH哈灵顿发现研究所大脑健康药物中心主任安德鲁·A·皮珀博士向《今日医学新闻》表示：
"我们发现，阿尔兹海默症患者和小鼠的大脑显示出比正常衰老更大的NAD+稳态紊乱，这是大脑健康的一个重要方面。这表明这种不平衡可能正在驱动疾病发展。"
在该研究中，研究团队使用了两种基因工程阿尔兹海默症小鼠模型。这些小鼠表达人类基因改变，涉及淀粉样蛋白处理或tau蛋白。
这些蛋白质的积累在阿尔兹海默症的发展中起着重要作用。淀粉样斑块和tau蛋白缠结的形成会破坏神经元之间的通信，导致该疾病患者出现的认知能力下降。
许多研究集中在清除或阻断这些蛋白质上，但在逆转损伤方面并不成功。在这项研究中，研究人员转而专注于恢复NAD+水平。
基于先前的研究，研究人员尝试使用一种名为P7C3-A20的神经保护化合物来恢复NAD+平衡。
皮珀指出："我们先前表明，在小鼠创伤性脑损伤后很长时间给予P7C3-A20，能使大脑停止持续的神经退行性变并完全恢复正常的认知功能，尽管神经元脑细胞已经丢失。这促使我们思考，类似的恢复是否可能发生在慢性阿尔兹海默症中。"
这种药物可以通过防止细胞过度分解NAD+来帮助恢复NAD+平衡，使脑细胞在不耗尽NAD+水平的情况下重新获得能量并恢复。
皮珀补充道："P7C3-A20是测试这一想法的理想工具，因为它能安全地恢复和维持正常的NAD+稳态，而不会将其提升到高于正常水平。因此，我们有了一种方法来测试修复NAD+平衡是否有助于大脑恢复。"
使用关键化学化合物提升NAD+
P7C3-A20是一种合成化学化合物，通过激活烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）来恢复NAD+水平，NAMPT是一种关键酶，控制着NAD+回收途径中的限速步骤。
换句话说，P7C3-A20有助于回收重要分子，以维持足够的NAD+供应，用于能量和保护。
皮珀解释了P7C3-A20恢复NAD+水平的机制：
"P7C3-A20能够轻松穿过血脑屏障，安全地恢复和维持大脑NAD+稳态，这支持DNA修复，减少氧化应激和炎症，并促进神经元健康和突触功能。"
研究人员发现，在这些小鼠模型中，维持大脑中的NAD+水平可以预防阿尔兹海默症的早期发展。
此外，接受P7C3-A20治疗的晚期阿尔兹海默症模型显示出与疾病相关的脑损伤的显著逆转。
该治疗恢复了认知功能并显示出生物学改善。这些改善包括恢复血脑屏障完整性、减少氧化应激和DNA损伤、降低神经炎症以及增强突触可塑性。
此外，研究团队观察到阿尔兹海默症临床生物标志物磷酸化tau 217的血液水平显著降低，该标志物表明与tau相关的脑损伤。
阿尔兹海默症治疗方法的转变？
科学家长期以来一直认为阿尔兹海默症是一种不可逆转且进行性的神经退行性疾病。然而，这项研究的结果挑战了这一假设。
研究表明，阿尔兹海默症可能并非不可避免地进行性疾病，在某些条件下，大脑可能具有自我修复的能力。
重要的是，研究结果表明，在两种由不同遗传原因驱动的阿尔兹海默症模型中，恢复NAD+水平都显示出益处。
这些发现可能标志着阿尔兹海默症治疗选择的重大转变，表明逆转损伤并恢复因该疾病而丧失的功能可能是可能的。
此外，该研究中的方法还可能有助于避免与非处方NAD+补充剂相关的潜在有害副作用。
例如，有证据表明NAD+补充与癌症之间可能存在联系。尽管目前没有证据表明NAD+补充剂会导致癌症，但如果存在癌细胞，过量NAD+可能会为它们提供能量。
然而，由于这种方法不是补充NAD+，而是促进回收途径，因此可以防止将NAD+提升到可能造成伤害的水平。
阿尔兹海默症协会首席科学官兼医疗事务负责人玛丽亚·C·卡里略博士在评论这项研究时表示：
"本文报告了调查一个引人入胜的想法——增强大脑弹性可以逆转阿尔兹海默症相关损伤，或者如果在疾病过程早期开始，可以预防阿尔兹海默症相关病理——这一必要且重要的科学步骤，但研究仍处于初步阶段……我们正在认真研究阿尔兹海默症的逆转这一概念，可以给每个人一种希望感，即该领域正在努力创造一个没有阿尔兹海默症和所有其他导致痴呆疾病的未来。"
下一步和未来研究
尽管这些结果很有希望，但重要的是要强调，在将这种方法转化为人体临床试验之前，还需要进行进一步的研究。
研究团队指出，研究的下一步将包括确定驱动恢复的最关键的大脑能量平衡方面，以及探索互补治疗。
皮珀总结道："这些结果非常令人鼓舞，因为它们表明痴呆症可能并非总是不可逆转的，并支持在人体中测试这种方法。"
"因为我们观察到人类阿尔兹海默症大脑中NAD+稳态紊乱，而且NAD+对许多保守的细胞过程至关重要，这一策略对人类具有强有力的生物学依据。话虽如此，小鼠结果并不能保证人类成功。下一步是进行严格控制的临床测试，以确定对人体的安全性和有效性，"他告诉我们。
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