科学家们用于识别能够重编程胰岛素抵抗细胞的化学结构的过程。图片来源：Kuang-Ting Kuo
佛罗里达大学斯克里普斯研究所（The Wertheim UF Scripps Institute）的科学家们结合计算机建模、结构研究和基于细胞的研究，设计出一组潜在的糖尿病药物，这些药物可将胰岛素抵抗细胞重编程为更健康的状态，同时降低旧药物的副作用风险。
据估计，美国有3600万人患有2型糖尿病，这是一种当身体对胰岛素产生抵抗时形成的疾病，胰岛素是使细胞代谢糖分的激素。约三分之一的此类患者还患有慢性肾病，这使得他们的治疗选择更加复杂。
在一项新研究中，赫伯特·沃特海姆佛罗里达大学斯克里普斯生物医学创新与技术研究所（The Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology）的科学主任、分子生物学家Patrick Griffin博士和他的研究生Kuang-Ting Kuo描述了他们开发潜在胰岛素增敏药物的方法。
这项研究发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
佛罗里达大学斯克里普斯研究所的科学主任Patrick Griffin博士（左）与药物化学家Theodore Kamenecka博士合作，设计了潜在的2型糖尿病药物，这些药物可以提高细胞对胰岛素的敏感性，同时减少旧药物的副作用。图片来源：Scott Wiseman
针对PPAR gamma在糖尿病治疗中的作用
这些化合物针对一种称为PPAR gamma的脂肪细胞和胰岛素代谢的主要调节因子。这种蛋白质在糖尿病、炎症、癌症、肥胖、心脏病和骨质疏松症中发挥作用，使其成为一个备受关注但复杂的药物靶点。
PPAR gamma是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma）的缩写，是一种核受体，这意味着它能与细胞DNA结合，并能开关基因簇。
Griffin表示，2型糖尿病患者需要更好的选择。如果得不到控制，这种疾病可能导致心脏病、神经和血管损伤、认知能力下降、视力问题等。他说，2型糖尿病的一线药物二甲双胍并不能充分改善胰岛素敏感性，尤其是对于患有慢性肾病的高风险患者。他还表示，更新的糖尿病药物也对肾病患者带来风险。
Griffin说："PPAR gamma一直是一个困难的靶点，但对于那些仍然缺乏安全有效选择的患者来说，它仍然是一个必不可少的靶点。这项研究表明，通过正确的工具和精心的设计，我们终于可以开始克服这些障碍。"
创新研究方法和发现
为了实现目标，Griffin的研究人员使用了包括生化测试、一种称为氢-氘交换质谱法（HDX）的分析技术，以及在佛罗里达大学超级计算机HiPerGator上进行的基于计算机的建模等技术。
生化测试测量了这些化合物如何影响生物系统中PPAR gamma的活性。HDX是一种追踪蛋白质形状细微变化的方法，使研究团队能够观察到不同化合物如何影响PPAR gamma蛋白的结构和行为。HiPerGator还使研究人员能够模拟与最佳化合物结合的蛋白质的运动和灵活性。在模拟之后，研究团队使用小鼠和人类脂肪细胞评估了这些化合物改善胰岛素敏感性的能力。
Kuo说："我们的方法提供了一个可转移的框架，可以应用于其他针对复杂信号蛋白的药物发现工作。通过将计算机建模与结构测量和基于细胞的测试相结合，我们可以更有效地识别具有有利生物效应的化合物。"
Kuo表示，研究人员下一步计划研究这些化合物在更复杂的生物系统中的行为，包括它们如何影响不同的身体组织。
药物开发中的挑战和未来方向
由于PPAR gamma在生物学中扮演的多方面角色，开发针对它的药物一直具有挑战性。一些被称为噻唑烷二酮类药物（glitazones）的糖尿病药物，包括Actos和Avandia，通过靶向PPAR gamma显著改善胰岛素敏感性。然而，它们也与影响心脏、骨骼的严重副作用相关，在某些情况下还与癌症风险相关。
美国食品药品监督管理局（FDA）要求所有噻唑烷二酮类药物都带有黑框警告，强调它们可能导致或加重充血性心力衰竭。
Griffin实验室花了15多年时间开发能够微调PPAR gamma活性的替代化合物。科学家们表示，新方法应该能让研究人员在药物进入后期测试阶段之前，更准确地根据化合物设计预测治疗结果。
Kuo表示，即使凭借HiPerGator（学术界最快的超级计算机之一）的强大功能，该项目也对计算资源提出了挑战。
Kuo说："在HiPerGator上进行一次100纳秒的分子动力学模拟大约需要六小时。对于26种化合物，每种化合物进行三次独立模拟，总计算时间接近20天。"
Griffin表示，未来的研究将探索下游分子如何与靶向PPAR gamma的化合物相互作用。
他说："看到这项研究以直接解决患者紧急需求的方式加速发展，我感到非常欣慰。我们致力于将这些发现转化为临床进展。"
【全文结束】
