新型药物为经治原发性胆汁性胆管炎患者提供治疗新选择
——随机对照试验证实：口服艾拉非布兰治疗1年后51%患者达到生化应答
波士顿——根据III期临床试验结果，一种在研的双通路过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂作为原发性胆汁性胆管炎（PBC）二线治疗方案展现出显著疗效。
加利福尼亚大学戴维斯医学院的克里斯托弗·博勒斯（Christopher Bowlus）医学博士报告称，在随机分配接受口服艾拉非布兰（elafibranor）的患者中，51%在第52周达到生化应答标准，表明胆汁淤积程度降低；而安慰剂组仅4%达到该标准（P<0.001）。
生化应答通过碱性磷酸酶（ALP）水平降低来衡量，艾拉非布兰作为双PPAR α/δ激动剂能快速产生疗效，且安全性良好，同时展现出潜在的抗瘙痒益处。
博勒斯在美国肝病研究协会年度肝脏会议的突破性摘要报告环节表示："因此，艾拉非布兰可能为PBC患者提供一种有效的新治疗方案。"
PBC是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病，患病率持续上升，主要影响40岁以上女性。若不治疗，该疾病可能进展为肝硬化，最终需要肝移植，甚至导致早逝。
本研究——其结果同步发表于《新英格兰医学杂志》——中，近95%的患者对熊去氧胆酸（UDCA）应答不足。作为目前唯一获批的一线治疗药物，熊去氧胆酸存在明显局限：高达40%的患者应答不佳，3-5%的患者无法耐受。
虽然奥贝胆酸（Ocaliva）已获批作为二线治疗，但仅半数患者对其产生应答，且该药物会加重瘙痒症状——这是PBC患者最常见且严重影响生活质量的症状之一。
研究人员在论文中解释，艾拉非布兰通过下游调控PPAR α和δ的核受体靶点，降低胆汁酸毒性和炎症反应。既往II期研究已证实其可改善ALP水平，呈现减轻瘙痒的趋势，且无重大安全性问题。
博勒斯展示了多国III期ELATIVE试验结果，数据分析纳入161例患者，按2:1比例随机分配接受每日一次80mg艾拉非布兰或安慰剂治疗。主要终点定义为第52周时ALP低于正常上限1.67倍（较基线降低至少15%）且总胆红素水平正常。
入组时，95%的患者对UDCA应答不足，这部分患者在试验中继续联用UDCA；无法耐受UDCA的患者则仅接受艾拉非布兰或安慰剂单药治疗。
总体而言，96%为女性，91%为白人，平均年龄57岁。基线时患者平均确诊PBC病史8年，41%存在中重度瘙痒，ALP平均水平为321.9±150.9 U/L。
关于次要终点，博勒斯指出仅艾拉非布兰组患者在52周时实现ALP正常化（15% vs 0%，P=0.002），而ALP正常化与PBC患者生存率提升相关。
在66例中重度瘙痒患者中，艾拉非布兰组瘙痒强度改善趋势更优——采用最严重瘙痒数字评分量表（WI-NRS，1-10分制，10分代表最严重瘙痒）评估，但差异未达统计学显著：
- 24周评分：艾拉非布兰组降低1.60分 vs 安慰剂组降低1.26分（差异-0.34，95% CI -1.49至0.80）
- 52周评分：艾拉非布兰组降低1.93分 vs 安慰剂组降低1.15分（差异-0.78，95% CI -1.99至0.42）
此外，52周时艾拉非布兰组在PBC-40生活质量问卷的瘙痒维度（最小二乘均值差异-2.3，95% CI -4.0至-0.7）和5-D瘙痒量表总分（最小二乘均值差异-3.0，95% CI -5.5至-0.5）上均表现更优。
会议问答环节，美国国立卫生研究院的杰伊·胡夫纳格尔（Jay Hoofnagle）医学博士指出瘙痒数据"完美展现了安慰剂效应，这在我们评估瘙痒时始终存在影响"，并强调"真正需要测量的是抓挠行为——这是体征而非症状"。
博勒斯回应称捕捉瘙痒症状"极为复杂"，研究不仅评估瘙痒体验，还包括症状相关的脱靶效应，"抓挠是另一种难以捕捉的症状——或行为、体征"。
安全性方面，治疗相关不良事件发生率相似：艾拉非布兰组39%，安慰剂组40%。任何严重不良事件发生率均为11%。
艾拉非布兰组更常见的不良事件主要为胃肠道反应，包括腹痛（11% vs 6%）、腹泻（11% vs 9%）、恶心（11% vs 6%）和呕吐（11% vs 2%），但多为轻中度。
肌酸激酶升高和肌肉损伤在艾拉非布兰组更常见，导致4例患者停药，但总体因不良事件停药率相近（10% vs 9%）。
试验中2例死亡（均在艾拉非布兰组）与治疗无关（择期手术后并发症；终末期肝病患者的胆道脓毒症和急性肾损伤）。
目前正在进行开放标签延伸研究及以无事件生存期为主要终点的验证性III期试验，旨在评估该药物对临床结局的影响。
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