当Jennifer Feenstra五年前被诊断出晚期、侵袭性肺癌时，她没有浪费时间去担心自己作为一个不吸烟且热爱健身的人怎么会患上这种疾病。相反，这位来自康涅狄格州斯坦福德市的59岁退休平面设计师决心全力以赴对抗癌症。
在耶鲁癌症中心的外科医生切除她部分右肺后，她接受了四轮艰苦的化疗，并随后进行了三年的额外药物治疗。在此期间，她定期接受计算机断层扫描（CT）检查，幸运的是，扫描结果显示没有复发迹象——即癌症在治疗后再次出现。如今，她处于缓解期，但她知道，如果肿瘤再次出现，需要一段时间才能在扫描中显示出来。
然而，癌细胞的形成在体内比影像学检查能检测到的时间要早得多。这就是为什么医生们对一种新型的监测方法感到兴奋，这种方法可以在癌细胞复发的极早期阶段就检测到它们。
血液检测寻找癌症标志物已有几十年的历史，但最新一代的检测方法是在个体血液中寻找特定癌症的DNA片段。这些基于肿瘤的检测方法是循环肿瘤DNA (ctDNA) 分析的一个显著进展，耶鲁大学和其他癌症中心的研究人员已经看到了令人感兴趣的结果。
在一项3月份发表在《自然医学》杂志上的研究中，其中一种测试在肺癌患者中诊断出复发的中位时间比扫描结果提前了五个月，远远早于通常的发现时间。如果这项测试提供给她，“我会想做这个测试，”Feenstra说。“这将是另一个可能帮助我改善预后的工具。”
然而，说到这项技术，“潜在的”是关键词。但随着一些医生急于采用市场上已有的测试，这个词的意义正在被忽视。
目标是个性化癌症治疗。耶鲁癌症中心副主任兼《自然医学》研究的主要作者Roy Herbst说：“这项技术令人兴奋，因为它可以实时监测结果，并确定谁需要更多的或更少的治疗。”例如，如果这种方法在像Feenstra这样的患者在接受化疗后药物治疗期间检测到癌症，医生可能会延长药物使用时间。或者，患者可能会换用他们尚未产生耐药性的不同药物，Herbst说。
因为这些肿瘤DNA测试是由临床实验室进行的，所以它们不需要经过与药店测试相同的审批过程。但Herbst和其他研究人员表示，在临床试验之外，目前不应向患者提供这种测试。“我们需要更多数据，特别是因为我们还不知道所有可能的危害，”他说。
此外，尚不清楚这种测试是否真的能延长患者的寿命。
早期肿瘤DNA检测与不良预后相关
这些个性化ctDNA测试的技术基础是癌症肿瘤在生长过程中会产生基因突变。有些突变在特定类型的癌症中很常见，例如许多非小细胞肺癌中的表皮生长因子受体（EGFR）变化（早期的ctDNA测试会寻找这些突变）。其他突变则是每个患者肿瘤的独特特征，并且随着肿瘤的生长而不断变化。所有这些突变都可以被检测到，因为肿瘤的一些DNA会泄露到血液中。
测试过程始于癌症外科医生切除肿瘤后，将一块肿瘤送到专门的实验室进行基因组测序。实验室还会对患者自身的基因进行测序。比较这两种序列可以揭示肿瘤特有的突变。这使得技术人员能够创建一个针对患者血液中癌症突变指纹痕迹的个性化检测。根据生产测试的实验室，可以针对几十个到一千多个突变进行检测。
“这些测试逐个DNA链地查找哪些是突变的，哪些不是，”加州大学洛杉矶分校胸腔肿瘤临床试验主任Jonathan Goldman说，他是《自然医学》研究的共同作者之一。因为这些测试是为每个特定肿瘤定制的，“如果血液测试捕获到突变副本，它是非常可靠的。”（虽然假阳性不太可能，但2024年美国食品药品监督管理局的指南指出，“评估结果可能因实验室和技术的不同而有所差异，从而导致不同的结果。”）
近年来的研究证实，当这些类型的测试在早期显微镜下检测到复发时，患者的预后通常较差。例如，一项针对78名乳腺癌患者的研究发现，接受目前可用的NeXT ctDNA测试并呈阳性的患者，其总体生存期较阴性测试者短。同样，当对171名早期肺癌患者进行同样的测试时，结果也类似。
获得阳性结果“是一个坏兆头，”波士顿布里格姆妇女医院的癌症研究员H. Gilbert Welch说，因为快速复发的癌症往往更具侵袭性。
早期诊断能否挽救生命？
其中一个最有希望的前景是，早期检测可以避免一些患者不必要的治疗。450名II期结肠癌患者被随机分配接受手术后不久的基于肿瘤的ctDNA分析，以帮助确定他们是否需要化疗，或接受传统的基于症状和病理学的护理。根据2022年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究，阴性测试者避免了化疗，且没有更多的癌症复发或死亡。
Welch谈到这项研究时说：“只有那些有微量残留病灶证据的人才会接受辅助化疗，而其他人则可以结束治疗。”
手术后决定下一步治疗选择的时期被称为里程碑窗口期，目前这是一个令人困惑的时期，位于加利福尼亚州弗里蒙特的Personalis公司的首席医疗官Richard Chen说，该公司制造NeXT测试。医生告诉他，“如果我们有一种测试能够在手术后立即告诉我们哪些患者复发风险最高或最低，这可以帮助我们决定是否避免治疗或加倍治疗。”
但目前还不清楚，对于已经缓解但有显微镜下证据表明有疾病的患者，早期治疗是否能改善他们的生存率。使用CT扫描和X射线等成像技术进行癌症监测的研究表明，这可能不会。
在乳腺癌、结肠癌、肺癌和结缔组织癌的十几个高质量成像监测临床试验中，有一半显示定期成像监测的人活得更长，但另一半则显示他们并不活得更长。Welch在4月份发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇文章中总结道，这“基本上是个硬币翻转”。因此，美国癌症协会不建议大多数早期乳腺癌治疗后的患者进行术后成像监测。
有可能这种ctDNA分析会有所不同，因为它比任何当前的测试都能更早地检测到复发。但Welch说，“如果人们等到症状出现再开始治疗，效果可能同样好。”只有随机临床试验才能回答这个重要问题。
对癌症后个性化ctDNA分析的好处有一个更清晰的理解，将有助于患者和医生权衡其危害。这些危害包括测试的费用（据估计，结肠癌分析每位患者的费用为3500美元），更不用说得知癌症复发时的情感创伤，而这本应是患者快乐生活的时候。
阳性测试带来的额外或更早的化疗也可能造成损害。德克萨斯大学MD安德森癌症中心妇科肿瘤研究员Anne Knisely说：“给无症状的患者进行潜在有毒的治疗并不是小事。”
Knisely正在进行的一项关于卵巢癌女性治疗后个性化ctDNA的研究确认，阳性结果预示着不良预后，她在2024年的妇科肿瘤学会会议上报告了这一结果。Knisely希望，基于测试结果的个性化治疗最终可以提高卵巢癌糟糕的生存率，或者至少使患者免受无效且痛苦的化疗。但这些都是开放的问题。
“我们需要区分数据和有用的知识，”Welch说。“在我们花费数百万甚至数十亿美元定期检查ctDNA活动之前，我们应该知道它是否真的有助于人们活得更长更好。”
(全文结束)
