一项由斯坦福医学院领导的研究发现，两种常用的新型抗癫痫药物——拉莫三嗪（Lamotrigine）和左乙拉西坦（Levetiracetam），在孕期使用是安全的。这项研究于11月25日在线发表在《JAMA Neurology》上，首次评估了这些药物对母亲服用这些药物期间出生的孩子的长期影响。研究结果确认，这些药物可以作为已知对胎儿有害的旧抗癫痫药物（如丙戊酸钠）的安全替代品。
研究的主要发现是，6岁时，母亲在怀孕期间使用过一种或两种药物的孩子的言语能力正常。研究还测量了6岁孩子的多种认知和心理社会结果，未发现统计学上的显著差异。“对于这两种新型药物，拉莫三嗪和左乙拉西坦，结果看起来非常好，”该研究的主要作者、神经学和神经科学教授金福德·梅多尔博士（Kimford Meador, MD）说，“我们没有看到癫痫女性使用新型药物的孩子与健康女性的孩子之间有任何差异，这是非常令人鼓舞的。”
梅多尔指出，患有癫痫的女性需要由擅长管理孕期疾病的神经科医生和妇产科医生提供护理，他说：“在正确的护理下，超过90%的癫痫女性将会有正常的孕期和正常的孩子。”梅多尔还是斯坦福综合癫痫中心的临床主任。
历史背景
历史上，癫痫患者被强烈劝阻甚至法律禁止生育。“1950年代，美国有18个州制定了法律，对癫痫男女进行绝育手术，”梅多尔说，“这是优生运动的一部分。”作为一名1970年代的医学生，梅多尔曾照顾过一名因这一原因在几十年前接受子宫切除术的癫痫患者。在患者住院期间，年轻的梅多尔看到她与大家庭互动的情景，深感她的损失。“很明显，她非常喜欢孩子，”梅多尔说，“她把很多精力都倾注在侄子侄女身上，因为无知而被剥夺了生育的机会。”
用药挑战
在孕期预防尽可能多的癫痫发作非常重要，因为癫痫发作会危害母亲和胎儿。但控制癫痫发作也存在挑战。梅多尔及其同事在1990年代的研究表明，常用的一种抗癫痫药物丙戊酸钠在孕期使用风险很大，会导致儿童自闭症、智商降低和其他认知能力受损。这些发现导致政府对丙戊酸钠进行了警告标签。此外，其他研究也表明，丙戊酸钠增加了先天畸形的风险。研究发表后，孕期使用丙戊酸钠的情况有所减少。
患者在转换抗癫痫药物时可能会在新药过渡期间经历更多癫痫发作，因此在孕期更换治疗方案并不理想。即使女性在整个孕期使用相同的药物，她们的身体也在变化。孕期加速了代谢，许多药物的清除率翻倍，从而降低了血液中的药物浓度。为了防止癫痫发作，医生必须密切监测药物水平并增加剂量，以保持血液中药物水平的稳定。
长期结果追踪
在这项研究中，研究人员在女性怀孕期间招募她们，随后跟踪她们和孩子数年，并检查母亲和孩子多个方面的结果。最新数据显示，298名癫痫女性的孩子和89名健康女性的孩子在6岁时的结果。研究团队之前已经发表了相同孩子在2岁、3岁和4.5岁时的数据。
参与研究的女性怀孕时间在2012年至2016年之间。癫痫女性在美国各地的20个癫痫中心接受治疗；她们接受了自己和医生选择的标准疾病护理。在怀孕期间，大多数癫痫女性正在服用拉莫三嗪（43.6%）或左乙拉西坦（34.5%），或这些药物的组合；其他人则在服用不同的抗癫痫药物。在怀孕的第一孕期，大多数女性还服用了叶酸，这是一种B族维生素，已知可以降低一般人群中某些出生缺陷的风险。
研究人员在整个孕期监测母亲血液中的抗癫痫药物水平，特别是在第三孕期，此时胎儿大脑生长最快。他们想了解孩子在第三孕期最大暴露于抗癫痫药物是否会影响其后期的言语能力。研究人员主要关注6岁时的言语能力，因为先前的研究表明，言语技能可能受到抗癫痫药物的影响。他们通过标准化测试来测量言语能力。
孩子们还完成了其他神经系统和心理能力的标准测试，包括一般智力、空间视觉能力、记忆、执行功能、运动技能、处理速度和行为。
言语能力保留
研究人员发现，6岁时，癫痫女性的孩子和健康女性的孩子在言语能力方面没有差异。调整了可能影响孩子言语能力的多个因素后，这一结论仍然成立。这些显著的因素包括母亲的智商、年龄和教育水平；孩子是否在子宫内接触了对乙酰氨基酚（品牌名为泰诺）；以及孩子的性别、种族和出生时是否体重偏轻。
言语能力在一定程度上受母亲在第三孕期血液中药物水平的影响，具体取决于母亲服用的药物种类。梅多尔说：“对于拉莫三嗪，较高剂量似乎对言语能力有正面影响，但这主要是由于剂量增加到中等水平，而不是最高剂量。对于左乙拉西坦，我们观察到高剂量的负面影响：言语表现下降。这些发现应谨慎对待，因为研究没有随机分配患者使用抗癫痫药物，因此需要进一步验证。”
研究还发现，孕期接触对乙酰氨基酚与神经发育不良有关。“这种药物以前被认为在孕期非常安全，”梅多尔说，他补充说，其他最近的研究也显示了类似的风 险。早期孕期补充叶酸被发现是有益的。通常建议女性在早孕期服用叶酸补充剂，以预防如脊柱裂等重大结构性出生缺陷，但新的发现，包括这项研究的结果，还表明叶酸补充剂对癫痫女性的孩子有其他好处。“我们发现，叶酸补充剂改善了6岁时的认知和行为，”梅多尔说。
未来方向
市场上有许多抗癫痫药物的风险尚不清楚。梅多尔强调，科学家们继续研究这些药物如何影响发育中的大脑至关重要。找到能控制患者癫痫发作的药物可能需要试错，而拉莫三嗪和左乙拉西坦并不适用于所有人。“下一个选择要么是使用已知风险较高的药物，要么是使用风险未知的药物，”梅多尔说，“这是一个相当糟糕的局面。这显然是一个医疗保健不平等的问题。”他强调了进一步研究以了解哪些潜在的遗传特征使患者更容易对抗癫痫药物产生不良反应的必要性。“导致出生缺陷的药物以剂量依赖的方式起作用，剂量越高，严重程度越差，但它们也作用于易感基因型，我们还不清楚哪些基因会使人类面临更高的风险。”
这项研究得到了美国国立神经疾病和中风研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）拨款（U01-NS038455 和 U01-NS050659）的支持。来自儿科神经心理学国际、埃默里大学医学院、Emmes公司、明尼苏达大学、布里格姆妇女医院、哈佛医学院、西北大学、南加州大学、明尼苏达癫痫集团、辛辛那提大学、维克森林大学、Northwell Health、哥伦比亚大学、纽约大学综合癫痫中心、华盛顿大学、Geisinger 医疗中心、匹兹堡大学和MONEAD研究者小组的科学家也为该研究做出了贡献。
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