一种新型抗癌药物候选物被证明能够在不引发常见且令人虚弱的副作用的情况下阻断肿瘤生长。
该化合物由劳伦斯利弗莫尔国家实验室（LLNL）、BridgeBio肿瘤治疗公司（BBOT）和弗雷德里克国家癌症研究实验室（FNLCR）共同开发。
在早期临床试验中，这种名为BBO-10203的化合物显示出能够破坏两种致癌蛋白——RAS和PI3Kα之间关键相互作用的潜力，而不会导致高血糖（血糖水平升高），这一问题曾阻碍了类似的治疗方法。
研究成果发表于《科学》杂志，标志着此次合作取得重大里程碑，为患有侵袭性和耐药性癌症的患者提供了潜在突破。
BBO-10203的发现结合了美国能源部（DOE）高性能计算、人工智能（AI）和生物医学专业知识，加速了药物发现进程。LLNL利用其Livermore计算机辅助药物设计（LCADD）平台——将人工智能和机器学习与基于物理的建模相结合，并借助世界级的DOE超级计算资源如Ruby和Lassen，在任何化合物合成之前模拟和预测药物行为。
“这是对长期存在的癌症脆弱点的一次精准打击，”LLNL生化与生物物理系统组组长Felice Lightstone表示，她是该研究的合著者。“特别令人兴奋的是，这是通过一条计算流水线实现的，大大缩短了通常需要多年的研发过程。”
打破RAS-PI3Kα通路的“破坏者”
BBO-10203通过阻断两种经常帮助癌细胞生长的蛋白质之间的相互作用发挥作用。这些蛋白质属于RAS和PI3K通路，它们在癌症中经常发生突变，但一直以来都难以安全有效地用药物靶向。研究人员指出，BBO-10203的独特之处在于它能够精确切断癌症信号，而不干扰正常的血糖控制，这是现有治疗中的一个常见问题。
在实验室测试和动物模型中，该候选药物减缓了包括HER2阳性、PIK3CA突变和KRAS驱动的几种癌症类型的肿瘤生长。它还增强了用于治疗乳腺癌、肺癌和结直肠癌的现有疗法的效果，表明其可能与标准治疗结合以改善疗效。
BBO-10203分子的开发可以追溯到2018年由FNLCR科学家发起的合作项目，并建立在结构生物学多年基础工作的基础上，特别是对两种在癌症中频繁突变的关键蛋白质之间相互作用的理解和建模努力。
“我们从概念到临床的六年旅程解决了迫切需要针对两个最常见的癌症驱动因素——RAS和PI3Kα之间相互作用的问题，”FNLCR首席科学家兼第一作者Dhirendra Simanshu表示。“我们发现了一种首创的方法，可以在不影响胰岛素信号传导的情况下阻断肿瘤中的这种相互作用。这一成就凸显了BBOT、LLNL和NCI在FNLCR的RAS计划之间的战略伙伴关系如何将结构生物学见解转化为新疗法，推动癌症治疗从实验室走向临床。”
FNLCR的研究人员最初使用一种“分子胶”化合物稳定了RAS-PI3Kα相互作用并进行详细结构研究。认识到这种相互作用也可以被破坏后，他们提出了将胶化合物转换为“破坏者”的想法。通过与BBOT和LLNL的紧密合作，团队设计了分子的关键特性，以阻断结合界面而不是稳定它。
基于FNLCR团队在先导优化过程中解决的50多个晶体结构以及早期化合物的洞察，BBOT和LLNL的LCADD平台迭代优化了分子的效力、选择性和药代动力学特性。这项工作将化合物转化为治疗候选物，靶向此前被认为“不可成药”的蛋白质界面，为BBO-10203的开发奠定了基础。
高性能计算驱动的药物发现：从分子到药物
BBO-10203的快速设计和开发是更大规模应用DOE计算能力和人工智能/机器学习进行药物发现的一部分。在六年时间内，LLNL/BBOT/FNLCR团队已将三种小分子抗癌药物候选物推进至临床试验阶段，BBO-10203是第二个进入患者的候选物。第一个——BBO-8520——于2024年进入人体试验，靶向非小细胞肺癌中的KRASG12C突变。
“这一合作代表了未来癌症药物发现的方向——更快、更智能、更直接，”BBOT首席科学官Pedro Beltran表示，他也是论文的共同主要作者。“我们对这些结果感到兴奋，并期待扩展许多先前‘不可成药’癌症类型患者的治疗选择。”
BBO-10203的1期试验涉及患有晚期肿瘤的个体，包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌——这些是最常见的由RAS蛋白突变驱动的癌症。目标是评估药物的安全性、剂量和初步疗效。
传统的抗癌药物开发耗时耗力、成本高昂且充满挫折。然而，通过结合人工智能、模拟和结构建模的计算优先方法，研究人员大幅减少了药物开发的成本和时间，在实验室合成之前设计分子，并提高了成功的可能性。
在FNLCR的结构生物学团队帮助定义了蛋白质-药物分子结合位点后，研究人员使用LCADD平台评估了数百万个分子，将范围缩小到少数几个顶级候选物进行实验室验证。这些化合物在生化和细胞检测中进行了评估，并通过晶体学确定了其结合姿势。通过这一设计循环，团队生产出一种具有新颖机制和改进药理特性的高度选择性分子，将其推进至临床测试。
“这是关于更快地行动而不走捷径，”Lightstone表示。“我们将尖端的DOE超级计算与最先进的化学和生物学相结合，并正在交付成果。”
随着BBO-10203的临床数据不断涌现，研究人员对其成为PI3Kα通路抑制剂新标准的潜力持乐观态度，并希望该化合物能够代表一类避免前几代毒性问题的新抗癌疗法。
“我们建立了一个强大的药物设计引擎——而且我们才刚刚开始，”Lightstone说道。
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