新型肝脏靶向口服药物在1期人体试验中显著降低血液脂肪水平
科学家成功调控肝脏脂肪开关，在不损害保护性胆固醇的前提下大幅降低血液甘油三酯水平。
当我们进食时，身体会将多余热量——特别是来自碳水化合物、糖分、脂肪和酒精的热量——转化为称为"甘油三酯"的分子。甘油三酯是一种脂肪或"脂质"，身体将其储存于脂肪细胞中，作为两餐之间的能量燃料。
然而，众所周知，体内过量脂肪可能引发危险状况，导致"高甘油三酯血症"（即血液中甘油三酯过量），这会显著增加心脏病、中风和胰腺炎的发病风险。因此，我们普遍被建议通过健康饮食和运动来控制血脂，而严重病例则需药物治疗。
精准调控受体活性
维持血液脂肪平衡需精细调控。肝脏和肠道向血液释放脂肪颗粒，而酶则负责分解清除这些颗粒。当脂肪生成速度超过清除能力时，甘油三酯便会积累，进而引发血脂异常、急性胰腺炎和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等代谢疾病。
该系统中的关键调控开关是一种名为"肝脏X受体"（LXR）的蛋白质，它控制多个参与脂肪合成与代谢的基因。当LXR处于活跃状态时，甘油三酯和胆固醇水平往往升高。通过药物抑制其活性看似可行，但由于LXR也参与身体其他部位的保护性胆固醇通路，全面阻断可能弊大于利。这一困境阻碍了该领域多年进展。
精准靶向肝脏LXR的创新药物
如今，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的约翰·奥沃克斯（Johan Auwerx）与OrsoBio公司的马尼·苏布拉马尼亚姆（Mani Subramanian）领导的科学家团队成功攻克难题。他们开发出一种口服化合物TLC-2716，能特异性抑制肝脏和肠道中的LXR活性，从而降低甘油三酯水平，同时不干扰身体的保护性胆固醇通路。
该化合物属于LXR的"反向激动剂"。不同于仅阻止受体激活的"阻断剂"（拮抗剂），反向激动剂会使受体产生与正常功能相反的信号效应。
通过遗传数据筛选受体变体
研究团队首先分析大规模人类遗传学数据集，确定与血液甘油三酯升高的生物标志物相关的LXR变体。数据指向在肝脏中高度表达的LXRα基因变体。通过"孟德尔随机化"这一强大方法进一步验证——该方法可确定基因表达与结果之间的因果关系——证实LXRα与代谢疾病存在明确因果关联：LXRα表达水平升高会直接导致甘油三酯上升。
这些发现帮助团队选定TLC-2716作为针对LXRα的有效候选化合物。
化合物验证实验
研究随后从计算机模拟转入实验室验证。在代谢疾病啮齿动物模型中，TLC-2716及相关化合物成功降低血液甘油三酯和胆固醇水平，并减少肝脏脂肪堆积。同时，人类肝脏类器官（实验室培养的病变肝组织微型模型）实验显示相同趋势：脂质积累减少，炎症和纤维化程度降低。
安全性测试尤为关键。小鼠和非人灵长类动物的毒理学研究结合药代动力学分析表明，TLC-2716主要停留于肝脏和肠道组织。这一特性至关重要，因为它限制了药物对其他组织的暴露，避免了抑制LXR可能带来的全身性风险，从而解决了高甘油三酯相关代谢疾病药物研发的核心难题。
临床试验结果
实验室成果为健康成年人的随机、安慰剂对照1期研究奠定基础。受试者连续14天每日单次服用TLC-2716，试验首要评估安全性和耐受性，结果显示该药物达到主要终点指标。
即使在这项短期试验中，药物效果已十分显著：接受高剂量TLC-2716的受试者甘油三酯和残余胆固醇水平明显下降。在最高剂量（12毫克）下，甘油三酯降幅达38.5%，餐后残余胆固醇降幅高达61%。值得注意的是，这些效果出现在受试者基础血脂水平相对正常且未使用其他降脂药物的情况下。
该治疗通过抑制ApoC3和ANGPTL3两种蛋白质的活性加速甘油三酯清除（这两种蛋白通常会延缓清除过程）。同时，研究未检测到与胆固醇逆向转运相关的生物标志物ABCA1和ABCG1基因表达降低。
试验结果表明，TLC-2716通过选择性降低肝脏和肠道的LXR活性，可能为应对高甘油三酯及相关代谢疾病提供全新治疗路径。1期数据支持推进至2期临床试验，包括针对高甘油三酯血症和MASLD患者的测试。尽管仍需更大规模试验验证，但该概念已获得首次人体原理验证。
参考文献：Li X, Benegiamo G, Vijayakumar A等. 一种用于血脂异常的口服肝脏限制性LXR反向激动剂：临床前开发与1期试验. Nat Med. 2026. doi: 10.1038/s41591-025-04169-6
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