直到最近，过去70年来获批用于治疗精神分裂症的每一种药物，其主要作用机制都是直接或间接拮抗多巴胺D2受体激活。多巴胺作为精神病的关键介质这一角色已得到充分证实，而幻觉和妄想等精神病性症状是精神分裂症的主要特征。然而，其他重要症状，包括社交退缩和快感缺失等阴性症状，以及认知障碍，在很大程度上不受现有抗精神病药物的影响，导致大多数精神分裂症患者持续残疾。精神分裂症还会因心血管疾病的高发率而导致过早死亡，而当前的抗精神病药物可能会加剧这一问题。
我们对精神分裂症遗传学和病理生理学理解的进展表明，这种疾病很复杂，有多种潜在病因，这意味着单一药物不太可能影响该疾病的各个方面。最近获批的M1/M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂卡洛昔坦(xanomeline/trospium chloride)已经开始扩展精神分裂症的治疗工具箱。
本综述涵盖了有前景的精神分裂症治疗药物靶点，这些靶点影响神经递质系统、免疫过程和炎症。尽管一些具有新型机制的药物在临床试验中失败，但最近已有几种药物被证明可以改善精神分裂症的一个或多个症状领域，这表明这些靶点可能带来更有效的治疗方法。
图1：连接皮层神经病理学与皮层下多巴胺功能障碍的精神分裂症脑回路
图2：精神分裂症风险基因集中在谷氨酸能突触
图3：NMDA受体的示意图表示
图4：毒蕈碱型乙酰胆碱受体间的信号选择性
图5：关键神经回路的胆碱能调节
本文还探讨了多种潜在治疗靶点，包括：
- 谷氨酸能系统：NMDA受体共激动剂（如D-丝氨酸、甘氨酸）及甘氨酸转运蛋白1抑制剂
- 毒蕈碱型乙酰胆碱受体：M1/M4受体激动剂及其正向变构调节剂
- 痕量胺相关受体1(TAAR1)激动剂
- 环鸟苷酸(cGMP)信号通路调节剂
- 抗氧化治疗策略，如N-乙酰半胱氨酸
- GLP-1受体激动剂用于管理抗精神病药物引起的代谢副作用
这些新型药物靶点的开发代表着精神分裂症治疗范式的转变，从传统的多巴胺受体拮抗转向更全面的病理生理机制干预，有望显著改善患者的临床结局和生活质量。
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