在《自然通讯》杂志上发表的一项新研究中，一个化学家团队展示了一种极为简单的方法，可将备受追捧的"分子手柄"——即二氯甲基基团，附加到复杂化合物上。与过去依赖激进、含重金属或高强度辐射的技术不同，该团队使用了一种常见的天然氨基酸——脯氨酸，温和地引导分子组装过程。
"我们没有强迫这些分子进入传统的反应模式或规避其电子两重性，而是将这种电子两重性作为设计原则加以利用，"领导希伯来大学药物研究所研究团队的Dmitry Tsvelikhovsky教授表示，Elihay Kuniavsky和Dvora R. Levy也参与了这项工作。
内置的质量控制
二氯甲基基团受到药物化学家的高度青睐，因为它作为一个锚点，使研究人员能够调整和扩展分子结构，使其更安全或更有效。直到现在，在敏感分子中插入这个锚点仍被视为化学上的死胡同。
希伯来大学团队通过使用脯氨酸作为微型"分子机器"，绕过了这一障碍。该方法不依赖于强力的化学反应，而是让脯氨酸暂时与目标分子结合，并引导其形成高度特定的形状。这种精确的排列自然地改变了分子内部的电子分布，使其能够无缝地整合新的化学手柄。
然而，最引人注目的发现在于反应中内置的自我校正系统，研究团队称之为"立体化学门控"解析。当脯氨酸与起始材料相互作用时，会呈现两种不同的三维排列方式。这就像是为同一把锁准备了两把钥匙，一把完美匹配，另一把则略有偏差。
关键的是，该反应设计得如此精确，只有完全匹配的排列才被允许继续反应，从而无缝形成所需的、超纯的产品。而另一种略有不匹配的排列，则被优雅地引导进入无害的、非反应状态，并在清理过程中简单地恢复为其原始组分。这种复杂的化学"守门员"机制确保了无与伦比的纯度和选择性，防止了不需要的副产物产生，并大大简化了复杂药物化合物的合成过程。
构建明日药物
这一新化学平台的意义十分广泛。研究团队已经证明，他们的方法可以直接应用于构建下一代抗生素、天然产物和神经活性化合物（如与大脑中血清素受体相互作用的化合物）的分子框架上。
通过将数十年来的化学僵局转变为可编程、可靠的平台，这一发现为药物化学家提供了一种强大的新工具，用于设计、测试和制造以前被认为不可能构建的救命疗法。
出版详情
Elihay Kuniavsky等人，Proline-promoted electrophilic dichloromethylation of α-enaminones via stereochemically gated resolution，《自然通讯》(2026)。DOI: 10.1038/s41467-026-71815-z
期刊信息：《自然通讯》
提供方：耶路撒冷希伯来大学
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