多年来，阿尔茨海默病研究的主要希望一直寄托于科学家能否清除大脑中的病理变化，从而阻止记忆流失。主要目标是该疾病的典型标志：在脑细胞间积聚的淀粉样蛋白斑块和在细胞内形成的tau蛋白缠结。
一种新型实验性化合物采取了不太明显的途径。在巴塞罗那大学研究人员领导的一项研究中，这种名为FLAV-27的候选药物调整了控制神经元行为的基因调控系统。在蠕虫和小鼠实验中，这种调节减少了类似阿尔茨海默病的损伤，并改善了与记忆相关的行为，即使是在已经表现出衰退迹象的动物身上也有效。
这一发现超越了对斑块和缠结的常规关注，表明阿尔茨海默病可能还涉及削弱脑细胞的基因调控变化，这些变化发生在神经回路完全崩溃之前。
不同的靶点
最新的阿尔茨海默病药物，包括lecanemab和donanemab，都专注于形成脑内斑块的β淀粉样蛋白。这些抗体药物在早期给予时可以减缓部分患者的衰退，但它们不能恢复已失去的记忆。它们也只针对疾病的一个方面，而阿尔茨海默病实际上涉及炎症、突触功能障碍以及脑细胞生物学的广泛变化。
FLAV-27的目标是表观基因组——一组有助于控制基因活性而不改变DNA本身的化学标记。一个形象的比喻是：DNA是指导手册，而表观基因组则是书签、荧光笔和便利贴的系统，告诉细胞应该阅读哪些页面。
该化合物阻断了一种名为G9a的酶。研究人员指出，在阿尔茨海默病中，G9a可能有助于沉默神经元所需的记忆、通信和修复基因。
"FLAV-27化合物代表了治疗阿尔茨海默病的一种创新且有前景的方法，具有改变疾病进程的潜力，"该研究的第一作者艾娜·贝勒弗在声明中表示，"它不仅作用于症状或单一病理生物标志物，而是直接作用于其潜在的分子机制。"
实验室中的发现
研究人员在多个系统中测试了FLAV-27，包括培养皿中的脑细胞、微小蠕虫以及早发性和晚发性类阿尔茨海默病的小鼠模型。
在实验室培养的脑细胞中，FLAV-27减少了β淀粉样蛋白、tau蛋白和磷酸化tau蛋白的团块——这些都是与阿尔茨海默病病理相关的蛋白质。它还有助于恢复神经突，即神经元用于形成连接的树枝状延伸部分。
在秀丽隐杆线虫（一种常用于衰老研究的透明蠕虫）中，该化合物改善了运动能力，减少了淀粉样蛋白积聚，并增强了细胞能量产生的迹象。在一种类似阿尔茨海默病的线虫品系中，接受治疗的动物平均寿命更长。
小鼠的研究结果尤为引人注目。在一种与年龄相关的类似阿尔茨海默病衰退的模型中，给予FLAV-27的小鼠在短期记忆、长期记忆和空间记忆测试中的表现更好。它们的神经元也显示出更多的突触棘和更多分支，这是脑细胞连接变得更加强壮的物理迹象。
在另一种设计用于模拟遗传性早发性阿尔茨海默病的小鼠模型中，即使在疾病迹象出现后才开始治疗，FLAV-27仍能改善记忆。
超越斑块
FLAV-27似乎触及了疾病过程的多个方面。在大脑中，它减少了炎症并增强了突触健康的迹象。它还缓解了各种细胞应激形式，包括与铁积累相关的损伤，这是阿尔茨海默病研究人员密切关注的过程。
研究团队还确定了可能用于追踪药物效果的血液信号。两个指标尤为突出：参与基因沉默的化学标记H3K9me2和与大脑中阿尔茨海默病变化相关的蛋白SMOC1。在动物中，这两种指标在FLAV-27治疗后都发生了变化。在人类阿尔茨海默病样本中，这两种指标的水平都更高。
"这对未来临床试验具有重要意义，因为它将允许通过简单的血液测试选择合适的患者，监测治疗效果，并证明药物确实改变了其治疗靶点，"作者在巴塞罗那大学的声明中表示。
谨慎的提醒
FLAV-27目前还不是阿尔茨海默病的治疗方法。它尚未在人体中进行过测试。
许多在小鼠中能恢复记忆的药物在人体试验中都会失败。小鼠模型只能捕捉阿尔茨海默病的部分特征，但无法复现完整的人类疾病，后者可能持续数十年。
该化合物在研究人员能够申请人体试验之前，仍需经过更多的安全测试、动物毒理学研究、配方工作和监管审查。下一阶段将由巴塞罗那大学于2025年成立的衍生公司Flavii Therapeutics领导，该公司专门致力于开发FLAV-27。
尽管如此，这项工作开辟了一条引人入胜的路径。阿尔茨海默病可能不会被单一的斑块或缠结清除团队所征服。FLAV-27暗示了另一种可能性：松开阻止衰老神经元自我修复的分子锁。
对患者而言，FLAV-27的真正考验将是在多年安全性研究之后，最终通过人体试验来证明重置基因活性是否能在动物模型之外改变阿尔茨海默病的病程。
该研究发表在《分子治疗》期刊上。
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