抗生素过度使用导致儿童胃肠炎中的微生物组紊乱：一项系统综述Microbiome Disruption Caused by Antibiotic Overuse in Pediatric Gastroenteritis: A Systematic Review

摘要

背景

这项系统综述探讨了儿童胃肠炎，这是一种全球普遍存在的疾病，最常见的是病毒性病因，以轮状病毒、诺如病毒和腺病毒为主要病原体。尽管如此，抗生素仍然经常被不恰当地开具处方，特别是在没有确认细菌病因的情况下，导致不必要的伤害。

目标

本系统综述评估了抗生素在儿童胃肠炎中过度使用的不良后果，重点强调微生物耐药性、肠道微生物组紊乱以及严重并发症（如艰难梭菌感染和溶血性尿毒综合征）的风险。

数据来源

对2005年至2025年间发表的研究进行了系统性检索，检索数据库包括PubMed、Embase、Scopus和Cochrane Library。

研究选择

纳入标准包括随机对照试验、队列研究和系统综述，这些研究评估了临床或实验室确诊的病毒性胃肠炎儿童（<18岁）的抗生素相关结局。

数据提取

使用Cochrane偏倚风险评估工具和Newcastle-Ottawa量表评估研究质量。

结果

40项研究符合纳入标准。病毒性胃肠炎中不恰当的抗生素使用与肠道微生物多样性改变、机会性病原体定植增加以及继发感染风险升高相关。广谱抗生素的使用尤其与负面效应相关，如延长疾病持续时间、抗菌药物耐药性(AMR)的发展以及艰难梭菌结肠炎发生率增高。使用抗生素治疗产志贺毒素大肠杆菌胃肠炎显著增加了溶血性尿毒综合征(HUS)发生的可能性。

结论

在病毒性儿童胃肠炎中抗生素的过度使用对个人和公共健康构成严重风险。临床指南应强调准确的病毒诊断、支持性治疗以及谨慎开具抗生素处方。加强抗生素管理并提高意识对于预防长期并发症和保护儿童微生物组完整性至关重要。

关键词

病毒性，儿童胃肠炎，抗生素耐药性，肠道微生物组，菌群失调，溶血性尿毒综合征(HUS)

1. 背景

1.1. 研究依据

胃肠炎仍然是全球儿童疾病和医疗服务使用的主要原因之一。轮状病毒、诺如病毒和腺病毒等病毒病原体是最常见的病因，通常引起自限性感染，无需抗菌治疗[1, 2]。尽管这种病毒性病因已被充分证实，但抗生素在儿科病例中仍经常被过度处方，通常缺乏适当的诊断确认或临床依据，反映了临床意识不足、家长期望以及快速病毒诊断获取有限等问题[3]。这种不恰当的抗生素使用不仅未能针对潜在病因，还引发了一系列不良健康后果，其中最主要的是肠道微生物组的紊乱[4]。肠道微生物群在人类健康和疾病中发挥关键作用[5]，使其保护至关重要。

胃肠道寄居着一个复杂而动态的微生物群落，对消化、免疫调节和营养合成至关重要[6]。儿科环境中常用的广谱抗生素会深刻扰乱这一微妙的生态系统，导致菌群失调[7, 8]。菌群失调的特征是微生物多样性降低、机会性病原体富集以及有益共生菌受到抑制。抗生素诱导的菌群失调所导致后果的全部范围仍是活跃研究的领域，某些影响可能仍未被完全认识[9]。这种失衡会损害粘膜免疫，延长恢复时间，并与炎症性肠病(IBD)、代谢综合征和肥胖等慢性疾病的发病机制相关[10, 11]。肠道微生物群的改变与宿主免疫和代谢的显著变化相关[12]。

抗生素过度使用进一步增加了继发感染的风险，特别是艰难梭菌感染(CDI)[13, 14]，微生物组的紊乱促进了艰难梭菌的定植和毒素产生，导致腹泻、结肠炎，严重情况下会导致中毒性巨结肠。此外，在感染产志贺毒素大肠杆菌(STEC)的儿童中使用抗生素与溶血性尿毒综合征(HUS)风险增加相关，这是一种以溶血、血小板减少和急性肾损伤为特征的严重疾病[15, 16]。除个体风险外，抗生素过度使用是抗菌药物耐药性(AMR)的关键驱动因素，这是一个重大的公共卫生挑战[17]，这一问题不仅限于个体临床实践，还延伸到人群层面的干预[18]，儿童由于免疫系统不成熟和频繁接触抗生素而特别脆弱[19]。

了解抗生素对微生物组扰动的机制对于认识其长期后果至关重要[20]。为了解决这一差距，我们进行了一项系统综述，纳入了接受抗生素治疗的急性胃肠炎儿童(<18岁)的研究。我们重点关注提取与肠道微生物组改变、抗生素耐药性出现以及继发感染(如艰难梭菌)或并发症(如HUS)风险相关的数据。鉴于纳入研究在人群、干预和结果测量方面存在实质性异质性，无法进行定量荟萃分析。因此，研究根据不良结果的类型进行主题分组，并进行叙述性综合。尽管日益受到关注，但目前缺乏将儿科病毒性胃肠炎中抗生素使用与微生物组紊乱及其后续并发症具体联系起来的综合性综合研究。这一差距凸显了进行针对性系统综述的必要性，以指导临床实践和管理努力。

2. 目标

本系统综述旨在全面评估抗生素在急性胃肠炎儿童中的使用带来的不良后果，特别强调肠道微生物组紊乱作为核心机制。我们具体评估了这种紊乱如何导致后续风险，包括AMR的发展以及艰难梭菌感染和HUS等严重并发症。研究结果旨在为循证临床实践提供信息，并加强儿科护理中的抗生素管理项目。

3. 数据来源

进行了全面的系统文献检索，以识别所有相关研究。我们从2025年8月31日开始，检索了以下电子数据库：PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)和Web of Science。为减少发表偏倚并识别灰色文献，我们还使用Google Scholar进行了检索。此外，我们手动筛选了所有纳入研究和相关系统综述的参考文献列表，以识别数据库检索未捕获的任何额外出版物。检索仅限于以英语发表的研究。每个数据库的详细检索策略，包括所有关键词和MeSH术语，见补充表1。

对PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Library和Google Scholar五个主要科学数据库进行了全面文献检索，覆盖2000年1月1日至2025年8月31日的时期。使用"儿科胃肠炎"、"抗生素使用"、"肠道微生物组"、"微生物群"、"抗生素耐药性"和"艰难梭菌"等关键词和MeSH术语以各种组合配合布尔运算符(AND, OR)来增强检索的敏感性。应用过滤器仅包括经过同行评审的、涉及人类受试者的英语语言研究。应用于每个数据库的检索策略的综合描述见补充表1。

4. 研究选择

4.1. 纳入标准和依据

本综述特别关注被诊断为急性病毒性胃肠炎的儿科患者。这一重点的理由是，病毒性胃肠炎中使用抗生素通常是不必要的，并可能导致不良影响，使这一群体特别适合评估抗生素相关危害。排除涉及细菌性胃肠炎的研究以保持明确的范围，因为细菌感染中的抗生素治疗通常有不同的适应症和结果。病毒性胃肠炎病例的识别基于临床诊断，并在可用时辅以实验室确认，如纳入研究中所报告的。

研究符合以下条件时被纳入：(A)包括0-18岁被诊断为急性病毒性胃肠炎的儿科患者；(B)报告了疾病期间的抗生素暴露，无论指征如何；以及(C)评估了至少一个相关结局，包括肠道微生物组改变(如菌群失调或微生物多样性降低)、抗生素耐药性出现或艰难梭菌等继发感染的发生。符合条件的研究设计包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究和大型观察性研究。排除标准包括仅关注细菌性胃肠炎或非感染性腹泻的研究、缺乏儿科特异性数据或缺少相关结局测量。其他排除包括动物或体外研究、病例报告、社论、叙述性综述、没有全文的会议摘要，以及缺乏抗生素暴露记录或分层分析的文章。

4.2. 微生物组变化的定义

微生物组变化被定义为肠道微生物群组成、多样性和功能的改变。这些是通过微生物多样性指数、关键细菌类群的相对丰度或菌群失调相关生物标志物的测量来评估的，如纳入研究中所报告的。客观测量包括基于测序的分析(如16S rRNA基因测序)、基于培养的方法或表明微生物组紊乱的生物化学标志物。

研究选择由两名独立评审员分两个阶段进行。筛选过程的初始步骤是审查标题和摘要的相关性。在第二阶段，根据纳入和排除标准对潜在合格文章的全文进行审查。评审员之间的分歧通过讨论解决，如果无法达成共识，则由第三名评审员介入。图1显示了概述研究选择程序的PRISMA流程图。

5. 数据提取

两名评审员独立使用预先准备的标准化表格提取数据。提取的信息包括研究标题、第一作者、出版年份、研究设计、国家、年龄组、样本量、抗生素治疗的类型和持续时间，以及与肠道微生物组变化、耐药性发展和继发感染相关的报告结局。差异通过交叉检查后的共识解决。

5.1. 偏倚风险评估

两名独立评审员评估了所有纳入研究的方法学质量和偏倚风险。对于随机对照试验(RCTs)，使用修订后的Cochrane偏倚风险工具(RoB 2.0)，在五个领域评估偏倚：随机化、干预偏离、缺失数据、结局测量和选择性报告。每个领域被判断为"低风险"、"一些关注"或"高风险"。

对于观察性研究(队列、病例对照)，采用Newcastle-Ottawa量表(NOS)。NOS在三个领域授予星号：选择(最多4星)、可比性(最多2星)和结局/暴露评估(最多3星)。研究被归类为高质量(7-9星)、中等质量(4-6星)或低质量(0-3星)。分歧通过共识或第三名评审员解决。

对于统计分析，虽然最初计划进行定量荟萃分析，但由于研究间存在实质性异质性——例如，设计上(例如，将随机对照试验与观察性队列研究混合)、患者人群(例如，涵盖从新生儿到青少年的不同年龄组和不同地理区域)、干预(例如，抗生素治疗的不同类别、谱系和持续时间)以及结局测量(例如，微生物组分析使用不同的测序技术，抗生素耐药性的定义各不相同)——无法进行正式的荟萃分析。因此，数据综合采用叙述性方法，辅以描述性统计。

6. 结果

本系统综述纳入了40项研究，这些研究发表于2000年至2025年间，研究了抗生素在儿科胃肠炎中使用的不良影响。在这些研究中，一致识别出四类主要不良结局：肠道微生物组紊乱、抗生素耐药性出现、继发感染风险增加以及HUS等严重并发症。由于纳入研究在设计、人群和测量结局方面存在显著异质性，未进行荟萃分析。相反，结果以叙述方式总结，重点是这些关键不良结局。

抗生素给药，特别是广谱药物，被发现导致受影响儿童肠道微生物组显著紊乱[21, 24-29]。即使是生命早期的暴露，如产时抗生素预防，也被证明会改变后代的微生物群[30]。菌群失调，以微生物多样性降低为特征，在Gibson等[24]、Vangay等[21]、Zimmermann和Curtis[25]等研究中一致报告，促进了病原菌的过度生长，并得到了更近期工作[26-29]的证实。使用深度测序的开创性研究揭示了抗生素对肠道微生物群落的普遍和持久影响[31]。这种微生物失衡损害了消化功能，削弱了免疫反应，并延迟了临床恢复。包括Jernberg等[22]和Rodriguez-Ruiz等[32]在内的多项纵向研究表明，这些微生物组改变可能在治疗后持续数月，其中一些变化可能是不可逆的。生命早期代表了一个关键窗口期，在此期间抗生素暴露可能对微生物群建立和长期健康产生不成比例的影响[33]。此外，这种紊乱与日后IBD、代谢综合征和肥胖风险增加相关，如Neuman等[7]和Vallianou等[34]所报告的。抗生素诱导的菌群失调与葡萄糖代谢和体重调节的显著变化相关[35]。与微生物组紊乱相关的机制和健康影响总结在表1中。

儿科胃肠炎中过度和不适当使用抗生素在抗生素耐药细菌的增加和传播中发挥了作用。多项研究，如Nogacka等[36]、Francino[37]和Zhang等[38]，以及其他关键证据[36-38]，表明重复或不适当的抗生素暴露增加了耐药病原体的定植，包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科。耐药性的出现使未来治疗选择复杂化，代表了一个重大的公共卫生问题。耐药感染与疾病持续时间延长、住院率升高和医疗保健成本增加相关。抗生素耐药性及其后果的详细发现见表1。

抗生素使用的最令人担忧的后果之一是继发感染风险增加，特别是CDI。抗生素诱导的肠道微生物组紊乱创造了有利于艰难梭菌定植和毒素产生的环境，导致腹泻、结肠炎和住院时间延长等严重并发症。包括Becattini等[39]和Kesavelu和Jog[23]在内的多项研究，以及基础综述[23, 30]，一致证明了抗生素暴露与CDI发生率升高之间存在显著关联。这些发现详述在表2中，强调了抗生素使用后继发感染的增加风险和临床影响。

几项研究还强调了HUS的风险，这是一种与产志贺毒素大肠杆菌(STEC)感染相关的严重并发症。抗生素治疗可刺激志贺毒素释放增加，加剧溶血、肾损伤和血小板减少，正如Aires[26]和Willing等[40]所强调的，强化了这一关键风险。从抗生素使用到微生物群改变再到疾病风险的级联是一个有据可查的途径[41]。患者结局的恶化凸显了在怀疑或诊断为STEC感染时避免使用抗生素的重要性。抗生素的系统性健康影响，包括HUS风险，总结在表1中。

总之，证据强烈表明，在儿科胃肠炎病例中过度使用抗生素会导致短期和长期的严重负面后果。肠道微生物组紊乱削弱免疫防御并延长疾病；抗生素耐药性使治疗策略复杂化；继发感染，特别是艰难梭菌，增加了发病率；而HUS等严重并发症可能被加剧。这些结果凸显了在儿科胃肠炎管理中实施严格抗生素管理和循证处方实践的迫切必要性，以保护儿童健康。

7. 讨论

儿科胃肠炎仍然是全球健康挑战，轮状病毒、诺如病毒和腺病毒等病毒因子占大多数病例。尽管大多数情况下病因明确为病毒性，但抗生素仍在继续被过度处方，通常没有明确的临床指征。这种持续的滥用具有深远而多方面的后果，特别是通过破坏肠道微生物组——一个对儿童消化、免疫和代谢健康至关重要的复杂生态系统。

本综述的核心是肠道微生物组的破坏——一个由数万亿微生物组成的复杂生态系统，对营养代谢、免疫调节和病原体防御不可或缺。在儿科病毒性胃肠炎中，广谱抗生素的给药直接针对并破坏这一微妙的平衡，导致微生物多样性急剧下降[6]。这种破坏不仅仅是一个副作用，而是引发本文讨论的后续不良后果的关键初始事件。Gibson等[24]、Francino[37]和Zimmermann和Curtis[25]等近期研究证实了即使在生命早期短期使用抗生素也会导致一致的微生物群破坏和多样性丧失，这一发现得到了后续研究[29, 42-44]的有力支持。最新证据证实，更长疗程的抗生素会导致更明显和持久的微生物组改变[45]。

这种抗生素诱导的微生物组破坏的直接和临床重要后果是定植抵抗力的丧失，这为机会性病原体的繁衍创造了有利环境。一个关键例子是艰难梭菌；抗生素使用后保护性肠道细菌的耗竭允许其过度生长和毒素产生，引发继发感染[23]。因此，微生物群落的初始破坏是导致CDI等病症的根本机制。临床影响是严重的，通常导致严重腹泻、结肠炎和延长住院，正如本综述总结的多项研究所一致证明的。这个例子说明了微生物组破坏(本综述的核心焦点)如何直接转化为切实的临床伤害。

值得注意的是，抗生素引起的微生物组破坏影响的不仅仅是即时胃肠道系统。新兴证据将微生物组扰动与包括IBD、肥胖等代谢综合征甚至神经发育和心理健康障碍在内的慢性全身性疾病联系起来，突显了生命早期肠-脑轴的关键作用[7, 10]。Neuman等[7]、Vallianou等[34]和Vliex等[46]等研究强调了早期菌群失调如何影响能量稳态甚至行为和认知，进一步证据将生命早期抗生素暴露与长期代谢和免疫后遗症联系起来[34, 47, 48]。这种肠道和中枢神经系统之间的双向通信系统对微生物变化极为敏感，生命早期的干扰可能会使儿童面临长期健康挑战[8]。

此外，抗生素治疗后微生物组的恢复通常缓慢且可能不完全。虽然有益细菌的部分再定植可能在几周内发生，但完全恢复到健康的平衡微生物组可能需要数月——或者可能永远不会完全正常化——导致随后数月或数年的免疫失调和感染易感性升高[19, 46]。Jernberg等[22]、Jakobsson等[49]和Suvvari等[42]的纵向队列研究报告了持续一年或更长时间的微生物组改变，突显了抗生素诱导菌群失调的持久性，这在其他队列中也得到证实[32, 49]。这种持续的改变可能损害免疫系统的成熟和功能，特别是预防日后过度炎症和自身免疫性疾病的调节性免疫反应的发展[8]。这种免疫系统的脆弱性凸显了维持儿童微生物组健康的重要性，特别是在免疫发育的关键时期。

除改变生态平衡外，抗生素引起的肠道微生物组破坏是加速AMR的关键驱动因素。抗生素创造的菌群失调环境对细菌群体施加了强大的选择压力，有利于预先存在的耐药菌株的扩增和耐药决定因素的水平基因转移。这个过程促进了耐药病原体的出现和传播，这些病原体使治疗复杂化，增加医疗保健成本，并威胁有效的感染控制[25]。Duan等[44]、Arboleya等[28]和Fishbein等[50]的研究结果证明了菌群失调与耐药性之间的这种机制联系，表明生命早期抗生素暴露会选择出耐药细菌，包括产ESBL的大肠杆菌和克雷伯菌属，即使在无症状儿童中也是如此[36-38]。儿科胃肠炎主要由病毒引起，几乎没有理由进行抗生素暴露，这使得管理努力对于遏制由微生物组破坏促进的AMR并保持抗生素对真正细菌性疾病的有效性至关重要。

此外，在STEC感染中不恰当地使用抗生素会通过增强毒素释放而加重临床结局，并引发潜在致命的HUS。病理生理学涉及抗生素诱导的细菌裂解，释放志贺毒素，导致溶血、肾损伤和血小板减少——这些情况对幼儿特别危险[11]。近期临床证据[27, 38]加强了这一担忧，建议在疑似或确诊STEC病例中避免使用抗生素。这一风险要求进行细致的临床评估和审慎的处方，强化了抗生素并非良性干预，而应保留用于明确细菌指征的观点。

为减轻这些广泛风险，迫切需要强有力的抗生素管理计划。这些计划应强调循证指南，促进使用快速诊断工具准确识别感染病因，并加强对医疗保健提供者关于不必要的抗生素使用不良后果的全面教育。正如Ribeiro等[51]、Kesavelu和Jog[23]以及Patangia等[29]所强调的，管理干预——包括床旁检测和临床决策支持——可以有效减少儿科中不恰当的抗生素使用，这一策略日益得到文献支持[23, 51, 52]。在病毒病原体占主导的儿科胃肠炎病例中限制广谱抗生素处方将保护肠道微生物组，减少继发感染负担，并减缓AMR的浪潮[1, 4]。

总之，虽然抗生素对于治疗细菌感染必不可少，但它们在病毒性儿科胃肠炎中的过度使用是不合理的，并引发了一系列伤害。本综述对40项研究的综合表明，抗生素暴露是触发因素，而肠道微生物组紊乱是倒下的第一个关键骨牌。这种紊乱作为基础病理生理事件，随后使儿童易患其他记录的不良结局：抗生素耐药性的出现、艰难梭菌等继发感染风险增加以及HUS等严重并发症的加重。因此，信息充分、谨慎且以管理为导向的处方方法至关重要。这种方法不仅对于避免直接毒性是必要的，更重要的是，为了防止启动这一有害级联的初始微生物组破坏。通过保护肠道生态系统的完整性，我们可以保护儿童的即时恢复、长期健康以及全球抗菌治疗的有效性。

7.1. 局限性

本系统综述有几个局限性，主要源于可用证据的性质。

研究设计和偏倚风险：大多数证据来自观察性研究(队列和病例对照)，尽管对混杂因素进行了调整，但仍容易受到残余混杂和选择偏倚的影响。这限制了关于抗生素暴露对测量结局直接影响的因果推断的强度。只有少数随机试验可用，而且它们通常在盲法方面存在局限性。

异质性和综合挑战：纳入研究在临床和方法学上存在相当大的异质性。这包括患者人群(例如，涵盖从新生儿到青少年的不同年龄组和不同地理区域)、抗生素干预(类型、谱系、持续时间、指征)以及结局测量(例如，微生物组分析使用不同的测序技术，抗生素耐药性和菌群失调的定义各异)的差异。这种异质性阻止了有意义的定量荟萃分析，并需要叙述性综合，这更容易受到主观解释的影响。

核心结局的测量和报告：本综述的核心焦点——肠道微生物组紊乱——的评估并未标准化。研究采用了各种技术，从传统培养到16S rRNA基因测序和宏基因组学，具有不同的测序深度和生物信息学流程。这种变异性使直接比较和结果汇总变得复杂。同样，抗生素耐药性和HUS等临床并发症的定义和测量也不统一。

长期证据缺口：大多数研究报告了短期或中期结局。追踪从儿科胃肠炎到青少年或成年期的抗生素诱导菌群失调的长期后果的稳健纵向数据稀缺。因此，潜在健康后遗症的全部范围和持久性尚未完全了解。

潜在偏倚：尽管我们的检索是全面的，但限制为英语出版物可能引入了语言偏倚，可能遗漏了相关数据。此外，可能存在偏向于报告抗生素显著不良影响的研究的发表偏倚，这可能高估了报告的关联。

7.2. 未来方向

未来研究应旨在通过进行设计良好的前瞻性队列研究和随机对照试验来解决这些局限性，这些试验采用标准化方法评估抗生素暴露、微生物组组成和耐药性模式。特别需要监测微生物组恢复和相关健康结局的纵向调查，以阐明生命早期抗生素使用的持久影响。快速床旁诊断工具的开发和临床整合，以区分病毒性和细菌性胃肠炎，可能会大大减少不必要的抗生素处方。

此外，未来研究应探索微生物组保护策略——如针对性益生菌、益生元或合生元——这些策略可能减轻抗生素对肠道菌群的不良影响。涉及多样化儿科人群的多中心合作对于提高普遍性并支持创建循证、全球适用的儿科胃肠炎抗生素管理指南至关重要。

7.3. 结论

本对40项研究的系统综述强调了在儿科胃肠炎(通常由病毒病原体引起)中不恰当地使用抗生素所关联的重大风险。这些发现强化了对循证抗生素处方的迫切需求，该处方由准确的诊断和临床判断指导。加强抗生素管理——特别是在儿科护理中——可以减少不必要的暴露，保护微生物组健康，并减缓耐药性的传播。在儿科胃肠炎中谨慎使用抗生素对于改善即时恢复和保护儿童长期健康以及全球抗菌治疗的有效性至关重要。

表1. 儿科胃肠炎中抗生素使用的不良影响摘要

缩写：HUS，溶血性尿毒综合征；IBD，炎症性肠病；CDI，艰难梭菌感染。

表2. 研究儿科胃肠炎中抗生素使用与继发感染关联的研究

缩写：CDI，艰难梭菌感染。

脚注

人工智能使用披露：作者声明在本文创作中未使用任何生成式人工智能工具。

作者贡献：研究概念和设计：M. J.、K. E.和Sh. A. T.；提供检索策略和检索文章：A. M.、H. Sh. M.、K. E.和A. Sh.；筛选和数据提取：H. Sh. M.和A. Sh.；稿件准备：M. J.、A. M.、K. E.、Sh. A. T.和A. Sh.；关键修订：M. J.、A. M.、H. Sh. M.、K. E.和Sh. A. T.

利益冲突声明：作者声明无利益冲突。

数据可用性：研究中呈现的数据集可在提交期间或发表后应通讯作者要求获取。

资金/支持：作者声明无资金/支持。

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