弗吉尼亚大学医学院科学家已开发出一种大胆的药物研发与发现新方法，有望显著加速新药的创制过程。
弗吉尼亚大学的尼古拉·V·多科利亚尼(Nikolay V. Dokholyan)博士及其同事开发了一套名为YuelDesign、YuelPocket和YuelBond的人工智能驱动工具，它们协同工作，彻底改变新药的创制方式。核心工具YuelDesign使用一种名为"扩散模型"的尖端人工智能技术，设计出能够精确贴合其蛋白质靶点的新药物分子，甚至能够考虑蛋白质在结合过程中弯曲和改变形状的方式。
辅助工具YuelPocket精确识别药物可以在蛋白质上的附着位置，而YuelBond确保所设计分子中的化学键准确无误。总体而言，这种方法有望改善新药的设计方式，并提高评估现有药物用于新用途的速度和效率。
"可以这样理解：其他方法试图为一个完全静止的锁设计钥匙，但在人体内，那个锁会不断抖动和改变形状。我们的AI在锁移动时设计钥匙，因此契合度更加真实。这可能对癌症、神经系统疾病和许多其他疾病患者产生真正的影响，在这些疾病中，我们迫切需要针对这些'抖动'蛋白质的更好药物，但一直碰壁。"
尼古拉·V·多科利亚尼(Nikolay V. Dokholyan)博士，弗吉尼亚大学神经病学系
药物开发的挑战
开发一种新药的平均成本估计已达或超过26亿美元，近90%的新药在进入人体测试阶段时失败。这在很大程度上是由于难以预测药物中的分子如何与体内目标相互作用或结合。如果分子不能在正确的位置以预期的方式结合，药物就不会起作用，或者可能产生不需要的有害副作用。
人工智能已经帮助解决了这个问题，大大加速了药物设计，但多科利亚尼的工作将其提升到了新水平。他的YuelDesign通过将蛋白质视为灵活、动态的结构（而非其他方法使用的刚性和冻结的快照）来克服现有选项的局限性。这一点至关重要，因为蛋白质在药物与其结合时经常改变形状，这一现象被称为"诱导契合"。忽视这种灵活性可能导致在计算机屏幕上看起来很有希望但在现实中失败的药物。
多科利亚尼和他的团队专门设计了YuelDesign来克服这一问题。利用先进的AI"扩散模型"，该技术同时生成蛋白质口袋结构和可以插入其中的小分子——即转动锁的钥匙，使两者在设计过程中能够相互适应。
辅助工具YuelPocket使用图神经网络精确识别药物应在蛋白质上的哪个位置结合，即使是在AlphaFold等现有工具预测的蛋白质结构上也是如此。"大多数现有AI工具将蛋白质视为冻结的雕像，但生物学并非如此运作。我们的方法让蛋白质和药物候选物在设计过程中一起进化，就像它们在体内一样，"研究人员王健(Jian Wang)博士说。"例如，我们展示在为一种名为CDK2的知名癌症相关蛋白质设计分子时，只有YuelDesign能够捕捉到药物结合时发生的至关重要的结构变化。"
研究人员指出，绘制蛋白质口袋对"现代开发的几乎所有方面"都至关重要。令人鼓舞的结果使多科利亚尼对这项技术能够降低药物开发成本、提高新药候选物的成功率以及加速新治疗和治愈方法到达患者的速度充满希望。（加速将实验室发现转化为惠及患者的药物，是弗吉尼亚大学新成立的保罗和黛安·曼宁生物技术研究所(Paul and Diane Manning Institute of Biotechnology)的主要使命。）
"我们的最终目标是使药物发现更快、更便宜、更有可能成功，以便有希望的治疗方法能够更快地到达患者手中，"多科利亚尼说，并补充道他希望通过对科学家开放新工具来"民主化"药物发现。"我们已将所有工具免费提供给科学界。我们希望世界各地的研究人员都能使用它们来应对对其患者最重要的疾病。"
研究发表情况
多科利亚尼及其团队已在《美国国家科学院院刊》(PNAS)、《JCIM》和《科学进展》(Science Advances)等科学期刊上发表了关于这些工具的开发和结果的论文。研究团队包括王健(Jian Wang)、张东彦(Dong Yan Zhang)、什雷什蒂·布达科蒂(Shreshty Budakoti)和多科利亚尼。科学家们对这项工作没有财务利益。
该研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)，资助号1R35 GM134864；美国国家科学基金会(NSF)，资助号2210963；生命科学哈克研究所(Huck Institutes of the Life Sciences)；以及帕桑基金会(Passan Foundation)的支持。
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