我们旨在确定先前针对2019冠状病毒病（COVID-19）的疫苗接种对新冠感染相关的急性缺血性中风（AIS）的临床影响。使用TriNetX COVID-19研究网络（一个国际电子健康记录数据库），我们确定了2021年4月1日至2022年9月30日期间住院并在入院前30天内确诊新冠感染的AIS病例。研究队列分为两组：接种过新冠疫苗和未接种新冠疫苗的患者。通过1:1倾向评分匹配法，将两组的人口统计学特征、共病情况以及AIS前使用的抗凝药物进行匹配。采用Cox比例风险分析报告AIS后7天和30天的主要结果（全因死亡率）和次要结果。我们确定了符合研究标准的3,573名接种者（平均年龄±标准差为71±12岁，女性占49%）和46,329名未接种者（平均年龄±标准差为65±15岁，女性占45%）。倾向评分匹配后，每组各有3,569名患者。接种者的全因死亡率显著较低[7天：3.3% 对比 5.0%；HR=0.66；95% CI=0.52–0.83 和 30天：8.2% 对比 9.5%；HR=0.83；95% CI=0.71–0.97]，颅内出血[7天：4.1% 对比 6.2%；HR=0.66；95% CI=0.53–0.82 和 30天：4.5% 对比 6.7%；HR=0.66；95%CI=0.53–0.81]，静脉血栓栓塞[7天：3.5% 对比 7.8%；HR=0.44；95% CI=0.35–0.56 和 30天：4.6% 对比 8.9%；HR=0.51；95% CI=0.41–0.63]和急性心肌梗死[7天：4.1% 对比 7.0%；HR=0.58；95% CI=0.46–0.73 和 30天：4.7% 对比 7.6%；HR=0.60；95% CI=0.49–0.75]。先前接种新冠疫苗与新冠相关AIS后30天内全因死亡率、颅内出血、静脉血栓栓塞和急性心肌梗死的发生率降低有关。
引言
自2019年12月以来，新冠病毒病（COVID-19）对全球健康产生了深远的影响。新冠感染的一个潜在并发症是急性缺血性中风（AIS），尤其是在患有心血管疾病的患者中，这与无新冠感染的AIS相比，增加了发病率和死亡率。2020年12月引入新冠疫苗极大地改变了新冠疫情的进程，全世界已接种超过136.4亿剂疫苗。新冠疫苗在保护严重呼吸窘迫、避免住院和新冠感染长期后遗症方面表现出有效性。这些疫苗预防严重的新冠感染，并在感染期间减少住院、重症监护病房入住和急诊就诊率。新冠疫苗接种还与新冠感染后AIS的风险降低相关，以及出院时和随访时中风严重程度较低相关。然而，现有文献尚未探讨有和没有新冠疫苗接种的新冠感染相关AIS患者的发病率和死亡率结果。考虑到新冠疫苗接种减少了感染期间如AIS等并发症的风险，它也可能与新冠突破性感染情况下AIS严重后遗症的风险降低相关。因此，我们使用一个大型的、去标识化的国际患者数据库，比较了有和没有新冠疫苗接种的近期新冠突破性感染（新冠相关AIS病例）经历AIS的患者之间的死亡和严重并发症风险。
结果
基线特征
在TriNetX上，识别出3,573名接种疫苗和46,329名未接种疫苗的在新冠感染后30天内因AIS住院的患者，平均年龄分别为71±12岁和65±15岁（表1）。倾向评分匹配后，接种和未接种队列各有3,569名个体。在3,569名接种队列患者中，2,453名（68.7%）接种了辉瑞mRNA疫苗，997名（27.9%）接种了Moderna mRNA疫苗，其余119名（3.3%）接种了非mRNA疫苗（阿斯利康或强生）。
表1 新冠相关中风患者在倾向匹配前后的特征
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新冠疫苗接种与新冠相关AIS病例生存改善和主要并发症减少相关
在新冠感染后30天内诊断为AIS的患者中，接种队列的所有原因死亡率在AIS后7天（3.3% vs. 5.0%；HR=0.66；95% CI=0.52–0.83）和30天（8.2% vs. 9.5%；HR=0.83；95% CI=0.71–0.97）显著低于未接种队列（表2，图1）。接种患者还表现出较低的颅内出血率[7天：4.1% vs. 6.2%；HR=0.66；95% CI=0.53–0.82 和 30天：4.5% vs. 6.7%；HR=0.66；95% CI=0.53–0.81]，静脉血栓栓塞[7天：3.5% vs. 7.8%；HR=0.44；95% CI=0.35–0.56 和 30天：4.6% vs. 8.9%；HR=0.51；95% CI=0.41–0.63]和急性心肌梗死[7天：4.1% vs. 7.0%；HR=0.58；95% CI=0.46–0.73 和 30天：4.7% vs. 7.6%；HR=0.60；95% CI=0.49–0.75]（表2，图1）。两组之间在7天和30天的机械通气和G管置入率没有显著差异（表2，图1）。
图1：有和没有新冠疫苗接种的新冠相关AIS病例的结果比较
暴露（接种）和对照（未接种）队列中倾向评分匹配的新冠相关AIS病例在7天和30天的结果比较。
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表2 倾向匹配的新冠相关中风病例在7天和30天的结果，有和没有疫苗接种
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新冠疫苗接种与新冠相关AIS病例的死亡率和发病率的关系因疫苗类型而异
在TriNetX的暴露队列中，2,460名患者接种了辉瑞新冠疫苗，997名患者接种了Moderna新冠疫苗（补充表3和4）。与未接种队列相比，接种辉瑞新冠疫苗的患者全因死亡率较低，尽管仅在7天时点显著[7天：3.1% vs. 4.4%；HR=0.71；95% CI=0.53–0.95 和 30天：7.8% vs. 8.8%；HR=0.85；95% CI=0.70–1.03]（表2）。辉瑞新冠疫苗队列还在住院后7天和30天的颅内出血[7天：3.9% vs. 6.1%；HR=0.62；95% CI=0.48–0.81 和 30天：4.3% vs. 6.6%；HR=0.65；95% CI=0.50–0.84]，静脉血栓栓塞[7天：3.0% vs. 7.4%；HR=0.40；95% CI=0.29–0.54 和 30天：4.1% vs. 8.8%；HR=0.45；95% CI=0.35–0.59]和急性心肌梗死[7天：3.3% vs. 7.2%；HR=0.45；95% CI=0.34–0.60 和 30天：3.7% vs. 7.9%；HR=0.46；95% CI=0.35–0.61]发生率降低（表2）。他们在住院后7天的机械通气率也较低，但在30天时则没有显著差异。两队列之间的G管置入率没有显著差异（表2）。与未接种队列相比，接种Moderna新冠疫苗的患者在住院后7天和30天的全因死亡率、颅内出血、静脉血栓栓塞、急性心肌梗死、机械通气或G管置入率没有显著差异（表2）。
新冠疫苗接种与新冠相关AIS病例的死亡率和发病率的关系因病毒变异体而异
在研究的第一时间段（2021年4月1日至2021年11月30日），当Delta变异体流行时，接种新冠疫苗与颅内出血[7天：3.6% vs. 7.0%；HR=0.52；95% CI=0.37–0.73 和 30天：4.0% vs. 7.7%；HR=0.51；95% CI=0.37–0.71]，静脉血栓栓塞[7天：3.2% vs. 9.4%；HR=0.33；95% CI=0.23–0.48 和 30天：4.0% vs. 10.7%；HR=0.36；95% CI=0.26–0.50]和急性心肌梗死[7天：4.3% vs. 8.5%；HR=0.50；95% CI=0.36–0.70 和 30天：4.9% vs. 9.2%；HR=0.52；95% CI=0.38–0.71]发生率降低相关（表3）。在接种队列中没有发现与死亡率降低的相关性。
表3 倾向匹配的新冠相关中风病例在两个不同时间点的七天和三十天结果
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在研究的第二时间段（2021年12月1日至2022年9月30日），当Omicron变异体流行时，接种新冠疫苗与静脉血栓栓塞[7天：3.6% vs. 8.0%；HR=0.44；95% CI=0.33–0.60 和 30天：4.9% vs. 9.2%；HR=0.52；95% CI=0.40–0.68]和急性心肌梗死[7天：4.0% vs. 7.7%；HR=0.51；95% CI=0.38–0.69 和 30天：4.6% vs. 8.2%；HR=0.55；95% CI=0.41–0.72]发生率降低相关。在接种队列中没有发现与死亡率或颅内出血降低的相关性（表3）。
讨论
在这项回顾性、观察性的基于电子健康记录（EHR）的研究中，我们发现先前接种新冠疫苗的新冠感染相关AIS患者在AIS后7天和30天的生存率显著高于未接种患者。尚不清楚接种队列中死亡风险降低是因为AIS严重程度较低还是接种疫苗的患者不太可能死于新冠感染本身，或者两者兼有。我们的研究结果表明，接种疫苗的患者有更好的AIS特异性结果，这说明AIS严重程度可能部分解释了接种队列总体死亡率降低的原因。
接种疫苗的患者还受益于较低的AIS后颅内出血、静脉血栓栓塞和急性心肌梗死发生率。众所周知，严重的新冠感染可以触发高凝状态和血管损伤，因此或许疫苗预防了这种严重生理紊乱的发展，从而降低了这些脑血管和心血管损伤的风险。虽然由于吞咽困难导致的机械通气和G管置入可能是中风并发症的间接指标，但接种和未接种组之间没有差异。
此外，接种辉瑞新冠疫苗的患者相较于未接种患者表现出显著更好的生存率和更低的颅内出血、静脉血栓栓塞和急性心肌梗死发生率；然而，在Moderna疫苗队列中未观察到这种关系。这表明辉瑞疫苗可能比Moderna疫苗更有效地降低新冠感染后AIS后遗症的风险。相比之下，有证据表明Moderna疫苗在预防严重新冠感染方面更有效，因此需要对此进行更多的研究。
我们还评估了新冠疫苗接种与新冠相关AIS病例在不同时间段的整体死亡率和发病率之间的关系，这些时间段以不同的主导新冠变异体为特征。在Delta和Omicron新冠变异体盛行期间，接种疫苗的患者静脉血栓栓塞和急性心肌梗死的发生率显著降低。然而，颅内出血风险的显著降低仅在Delta变异体主导的子分析中观察到。因此，新冠病毒变异体可能在新冠疫苗接种与新冠相关AIS病例发病率之间的关系中起到次要效应修饰作用。
先前的一项研究评估了新冠疫苗接种是否会引发AIS并影响中风结果。在这项研究中，78%（n=45/58）的患者完成了完整的疫苗接种过程（两剂）。其中，36/45名患者在完成疫苗接种后60天内出现了AIS的神经系统症状。之前接种过疫苗的AIS病例（13.8%）与未接种疫苗的AIS病例（8.6%，p=0.23）之间的死亡率没有差异。在当前研究中，通过只包括那些在完成全程疫苗接种后超过60天（2个月）才出现AIS的患者，消除了疫苗相关AIS的影响。在这种情况下，有突破性新冠感染且之前接种过疫苗的AIS病例显示出比未接种疫苗的AIS病例更低的死亡率和发病率。
关于新冠疫苗接种是否与AIS风险增加相关存在争议。一项荟萃分析报告称，新冠疫苗接种后AIS的患病率与普通人群相当。在我们的研究中，疫苗接种暴露队列中的患者至少在AIS诊断前两个月完成了新冠疫苗的全程基础接种。因此，AIS不太可能是由于新冠疫苗接种引起的。
本研究有几个重要的局限性，这是TriNetX数据库固有的。用于分析的患者EHR数据并不代表所有新冠相关AIS病例的随机样本，因此结果可能不适用于所有具有这种诊断组合的患者。尽管所有接种队列的患者和95%的未接种队列患者来自美国，但约5%的未接种队列患者来自其他国家，具体细节未知，这可能会对我们的研究结果产生潜在偏倚。TriNetX不提供关于死亡原因、中风严重程度和病因的信息，限制了关于新冠疫苗接种与该患者群体发病率和死亡率降低之间关系存在的解释。同样，由于这是一项回顾性观察研究，考虑到两个队列之间未测量或未控制的混杂因素可能解释这一点，无法得出因果关系方向的结论。
尽管TriNetX平台不支持内置功效计算，但我们使用SAS进行了事后分析，以评估Moderna亚组的统计功效。鉴于样本量和观察到的效应大小，检测关键结果差异的估计功效较低。因此，Moderna亚组缺乏统计显著性结果可能反映的是功效有限而非真正没有效果，这些结果应谨慎解释。此外，幸存者偏差可能歪曲了结果，因为未接种队列中的幸存者可能比接种队列中靠疫苗系列存活下来的患者更健康。在AIS诊断前至少两个月完全接种疫苗的病例被纳入暴露队列，但除此之外未考虑接种与AIS之间的时间间隔。因此，未测量最近接种与远期接种对感兴趣结果的影响。此外，分析未区分首次或复发新冠感染的病例，这也可能是一个混淆因素，阐明感染、AIS和感兴趣结果之间的关系。
尽管存在这些局限性，这项研究提供了关于新冠疫苗接种与新冠相关AIS病例结果之间关系的见解。未来的工作应侧重于更好地理解辉瑞与Moderna或其他疫苗的头对头比较，以及更好地理解新冠疫苗如何在新冠背景下降低严重AIS后遗症风险的机制。
总之，在新冠相关AIS患者中，那些先前接受过新冠疫苗接种的患者相较于未接种疫苗的患者，死亡和并发症（颅内出血、静脉血栓栓塞和急性心肌梗死）的风险较低。应鼓励接种新冠疫苗，特别是在中风高风险人群中。即使新冠疫苗接种不能消除感染风险，此处的研究结果表明，接种疫苗与新冠相关AIS事件中显著降低发病率和死亡率相关。
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