一项大型临床研究显示，一种名为enlicitide的新型实验性药物具有强大的降胆固醇效果。在发表于《新英格兰医学杂志》的三期试验中，这种每日一次的药片将低密度脂蛋白（LDL）胆固醇（常被称为“坏”胆固醇）水平降低高达60%。如果美国食品药品监督管理局最终批准该药，它将为美国数百万人提供一种降低心脏病发作和中风风险的新方法。
许多患者仍未达到胆固醇目标
“目前，患有已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，不到一半能达到LDL胆固醇目标。一种如此有效的口服疗法，有望在人群层面大幅改善我们预防心脏病发作和中风的能力，”得克萨斯大学西南医学中心心脏病学家、内科学副教授兼Peter O'Donnell Jr.公共卫生学院副教授Ann Marie Navar医学博士、哲学博士表示。Navar博士领导了这项由制药商默克公司赞助的研究。
科学家们早已认识到LDL胆固醇在心血管疾病中的核心作用。这些携带胆固醇的颗粒会积聚在血管壁内，逐渐形成称为斑块的脂肪沉积物。这一过程称为动脉粥样硬化，会使动脉变窄，最终引发心脏病发作或中风。由于这一关联，降低LDL胆固醇仍然是预防心血管疾病以及降低已患病者风险的最重要策略之一。
药物背后的数十年发现历程
据Navar博士介绍，enlicitide背后的科学可追溯到得克萨斯大学西南医学中心开展的基础研究。几十年前，分子遗传学和内科学教授Michael Brown医学博士与分子遗传学系主任、教授及内科学教授Joseph Goldstein医学博士发现了肝细胞上的LDL受体。该受体从血液中清除LDL胆固醇。他们的发现为这对组合赢得了1985年诺贝尔生理学或医学奖，并为他汀类药物的开发打开了大门，他汀后来成为最广泛使用的降胆固醇药物。
后来，得克萨斯大学西南医学中心的达拉斯心脏研究提供了另一项关键见解。由Eugene McDermott人类生长与发展中心、内科学及分子遗传学教授Helen Hobbs医学博士，以及人类营养中心、Eugene McDermott人类生长与发展中心及内科学教授Jonathan Cohen哲学博士领导的研究团队，发现了因基因变化导致PCSK9蛋白产生减少而自然具有低LDL胆固醇水平的人群。PCSK9通常会减少肝细胞上LDL受体的数量，从而减缓身体从循环中清除LDL胆固醇的能力。
这些发现最终促成了阻断PCSK9的药物问世。首批版本是单克隆抗体注射剂，随后出现了利用小干扰RNA抑制PCSK9生成的治疗方法。单克隆抗体evolocumab和alirocumab可将循环LDL胆固醇水平降低约60%。
为何注射疗法仍未得到充分利用
尽管这些药物非常有效，但Navar博士表示，她和团队的研究表明，这些药物仍很少被处方。早期挑战包括高昂价格和保险覆盖障碍。虽然成本已下降、覆盖范围已改善，但大多数初级保健医生和许多心脏病专家仍不常开具这些药物。Navar博士认为，原因之一可能是这些治疗必须通过注射而非药片给药。
Enlicitide的作用方式与单克隆抗体类似，通过与血液中的PCSK9结合来发挥作用。然而，它不需要注射，而是每日服用一次药片。
试验显示强效降胆固醇效果
在这项三期临床试验中，科学家对2909名患者评估了enlicitide的效果，这些患者要么患有动脉粥样硬化，要么因相关健康问题面临更高的发病风险。约三分之二的参与者接受了enlicitide，其余三分之一接受了安慰剂。大多数参与者已在服用他汀类药物，但他们的平均LDL胆固醇水平仍为96毫克/分升。这一水平远高于动脉粥样硬化患者推荐的70毫克/分升目标，以及心血管风险升高患者推荐的55毫克/分升目标。
“研究人群反映了我们在临床实践中看到的情况，”Navar博士说。“即使是最高强度的他汀类药物，也往往不足以让患者达到他们的胆固醇目标。”
治疗24周后，接受enlicitide的参与者与安慰剂组相比，LDL胆固醇水平降低了约60%。该药物还降低了与心血管风险相关的其他几种血液标志物，包括非HDL脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和脂蛋白(a)。这些改善在整个一年的随访期间得以维持。
“这些LDL胆固醇的降幅，是自他汀类药物开发以来，我们通过口服药物所取得的迄今为止最大的成就，”Navar博士说。
研究人员目前正在开展另一项临床试验，以确定这些大幅LDL胆固醇降低能否直接带来更少的心脏病发作和中风。
参考文献：“口服PCSK9抑制剂Enlicitide的安慰剂对照试验”，作者：Ann Marie Navar、Elina Mikhailova、Alberico L. Catapano、Puja Banka、Dirk J. Blom、Alberto Cadena、Susan Kourpanidis、Norman E. Lepor、Kazuhisa Tsukamoto、Geraldine Mendizabal、Julio Nunez、Wenjuan Zhang、Pengfei Zhu、Min Zhuo和Christie M. Ballantyne，2026年2月4日，《新英格兰医学杂志》。DOI: 10.1056/NEJMoa2511002
本研究由默克公司（默克公司的子公司）资助。
披露：Navar博士因参与本研究部分工作获得了默克公司的咨询费。她还因其他咨询工作从默克公司以及其他生产降脂药物的制药公司获得了费用（如研究中所披露的）。
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